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作者
2015年4月7日，由韩雅玲院士领导的BRIGHT研究结果发表于《JAMA》杂志。该研究结果显示，与普通肝素或肝素联合替罗非班相比，在急性心肌梗死（AMI）急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围术期应用比伐芦定可降低出血风险，不增加支架内血栓风险，克服了HEAT-PPCI研究中支架内血栓风险增加的问题。韩院士在CIT2014，TCT2014中报告BRIGHT研究结果，该研究很快引起各国心血管病专家的关注，Medsacpe立即以“Light From BRIGHT: More Fuel for Bivalirudin-Heparin Debate”为题进行了新闻报道。BRIGHT研究也被评为2014年“全球心脏介入领域6项最重要的研究之一”。我中心作为国内参加BRIGHT研究的82家中心之一共入选了30例患者AMI拟行急诊PCI患者。本文将对BRIGHT研究进行解读。宁夏医科大学总医院心血管内科贾绍斌
研究背景：直接凝血酶抑制剂比伐芦定是否可在PCI围术期抗凝治疗中替代普通肝素目前存在较大争议。近年发表的HORIZONS-AMI 和EUROMAX 等研究结果显示，与肝素＋Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂（GPI）相比，AMI直接PCI 围术期应用比伐芦定可显著减少出血和净临床不良事件（NACE）及全因死亡风险，但增加急性支架内血栓发生风险；而在HEAT-PPCI 研究中，与单纯应用肝素相比，比伐芦定并未减少出血，却增高了缺血事件，肝素完胜比伐芦定。所以，比伐芦定与肝素孰优孰劣悬而未决。为探讨中国AMI 患者直接PCI 围术期应用国产比伐芦定的疗效及安全性，韩院士开展可此项具有重大临床意义的RCT研究。研究设计：2012年8月至2013年6月间，BRIGHT研究在中国大陆82个年直接PCI量大于50例的心脏中心随机入选了2194名诊断为AMI拟行急诊PCI患者，分别采用比伐芦定（术前弹丸注射联合术后泵入），单用肝素和肝素联合替罗非班组三种不同的抗凝策略。主要终点是30 d净临床不良事（NACE）,包括全因死亡，再梗，缺血驱动的靶血管重建，卒中和出血，安全终点为：30 d和1年的支架内血栓发生率。研究结果：比伐芦定组患者术后30 天NACE 发生率（包括全因死亡、再梗、急诊靶血管重建、卒中和任何出血）显著优于其他两组（比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为8.8％、13.2%、17.0％、P＜0.001）。30 d严重不良心脑血管事件发生率三组间无显著差异（比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为5.0％、5.8％、4.9％，P＝ 0.74）。与单独应用肝素、肝素联合替罗非班相比，单独应用比伐芦定组患者整体出血事件分别减少46％和66％，3组术后30 天支架内血栓（分别为0.6％、0.9％、0.7％、P＝ 0.74）和急性支架内血栓发生率（均为0.3％）无显著差异，1年随访结果与此相似。通过亚组分析发现，比伐芦定对于高出血风险患者（女性，肾功能不全和高CRUSADE评分）患者获益更大。研究结果解读：BRIGHT研究结果与既往研究结果存在明显不同。首先，不同国家医疗系统和治疗方法的差异均可能导致研究结果不同；比如HEAT-PPCI研究仅随机了STEMI拟行直接PCI患者，而BRIGHT研究既包括STEMI患者（症状出现到就诊6.1h）又包括Non-STEMI行急诊PCI患者；重要的是，不同研究在抗凝策略上存在巨大差异，HEAT-PPCI研究中在患者到达导管室之前进行抗凝治疗，而在BRIGHT研究中，患者进入导管室后进行抗凝治疗。目前有关PCI围术期肝素的最佳剂量目前还不清楚，当前指南推荐的剂量是70~100IU/kg。BRIGHT研究中肝素的使用剂量是100 U/kg，而在EUROMAX和HEAT-PPCI研究中肝素的剂量分布为60 U/kg和70 U/kg，BRIGHT研究中主要出血的发生率为1.5%，EUROMAX和HEAT-PPCI研究中主要出血的发生率为6.3%和3.1%。这提示以100IU/kg的肝素作为PCI围术前抗凝治疗是安全的。BRIGHT研究中30 d支架内血栓发生率为0.6%，与其他两组无明显差异。而在HORIZONS-AMI ，EUROMAX和HEAT-PPCI研究中支架内血栓的发生率分别为1.3%，1.1%和2.9%，明显高于肝素对照组。通过HORIZONS-AMI和EUROMAX汇总分析发现，急性支架内血栓主要发生在入选患者后的头4 h内，这可能与临床中P2Y12起效延迟，PCI术后过早停用抗凝治疗造成抗栓治疗的空窗期有关。BRIGHT研究与前述研究不同，采用弹丸注射后持续泵入的策略，延长了比伐芦定的使用时间。这种抗栓策略降低了支架内血栓和出血的风险。哈佛医学院的Dr. Faxon在JAMA的社论中指出，虽然，BRIGHT研究并不是以延长比伐芦定减少缺血事件和支架内血栓为主要终点，但它为PCI术后延长比伐芦定注射提供了有价值的证据，延长比伐芦定注射是安全的，并可作为减少支架内血栓的有效策略。同时，利物浦心胸医院的Dr. Rod Stables也指出，延长比伐芦定注射势必增加治疗费用，约为普通肝素花费的1400倍。但是韩院士指出，BRIGHT研究使用的是信立泰公司生产的比伐芦定，较Angiomax（比伐芦定）经济很多。需要指出的是，与HORIZONS-AMI不同，BRIGHT研究未能证实直接PCI术期应用比伐芦定可降低STEMI死亡率，其直接获益主要表现在降低了患者出血风险。2014年发表的两篇包含BRIGHT研究的荟萃分析显示比伐芦定降低了出血风险却增加了缺血事件风险。鉴于次，目前的欧洲和美国比伐芦定应用指南进行了更新。AHA2013年STEMI指南和2014 NSTE-ACS治疗指南指出，PCI围术期比伐卢定的推荐级别为I类推荐，B类证据。而在2014年的欧洲ESC再血管化指南中，对于Non-STEMI患者比伐芦定的推荐级别为I类推荐，A类证据而对于STEMI患者，比伐芦定的推荐级别由ⅠB类降为Ⅱa，A类证据，普通肝素推荐级别提升为ⅠC。总之，对于STEMI患者PCI围术期比伐芦定能否代替普通肝素仍存在争议。在精准医疗的时代背景下，我们需要根据患者的病情，个体化评估STEMI患者的出血和缺血事件风险，权衡利弊，制定个体化抗栓治疗方案，减少患者不良心血管事件风险。未来，我们需要更多的像BRIGHT这样RCT，为临床应用比伐卢定提供有力证据。相关文章