做为长期心血管疾病的血栓预防药物，以华法林为代表的维生素K拮抗剂自上世纪40年代面世以来一直是唯一的和不可替代的药物。它的有效性已被超过半个世纪的临床结果证实，同时，它的缺点也被暴露无遗：治疗剂量范围窄，容易发生抗凝不足和抗凝过量，不同病人间剂量差异大，同一病人不同时期剂量差异大，抗凝强度受多种药物和食物的影响。由于干扰华法林抗凝强度的因素繁多且难以避免，为了保证合适的华法林剂量，病人必须定期抽血监测INR。抗凝治疗上，有一个很重要的指标，即病人达到预期抗凝强度的时间（Time in Therapeutic Range, TTR）。简单点说，TTR就是病人在整个抗凝治疗过程中抗凝强度达到预定范围内的时间所占的百分比。TTR一般为60-65％，TTR每增加10％，病人的全因死亡率可以下降29％。接受人工机械心脏瓣膜的病人，机械瓣本身就是血栓高危因素，加之很多病人有房颤、左房血栓史、栓塞史、心脏扩大、心功能不良等这些风险因素，使得他们对抗凝治疗的要求远高于单纯房颤或骨科手术后静脉血栓预防的病人。

　　凝血过程及抗凝血药物作用点到目前为止，临床试验比较深入的直接凝血酶抑制剂是达比加群酯（Dabigatran，商品名Pradaxa，德国勃林格殷格翰公司）。凝血因子Xa抑制剂有利伐沙班（Rivaroxaban，商品名拜瑞妥，Xarelto, 德国拜尔公司产生），阿哌沙班（Apixaban，商品名Eliquis，美国百时美施贵宝公司）。新型维生素K拮抗剂是Tecarfarin，ARYx Therapeutics公司。
　　达比加群酯口服后立即水解，生成具有抗凝活性的达比加群，给药后2-3小时达到血浆峰值浓度和最大抗凝效果，且此二者相关性很强。口服药物的生物利用度较低，为6.5％。达比加群80％为原型经肾脏排出，其余经胆道排出。肾功能正常的人，其血浆半衰期为11-22小时，平均13小时。如果有中度及以上的肾功能受损时药物的抗凝作用会延长，肾功能衰竭的病人禁用达比加群。达比加群及达比加群酯均不被细胞色素P450代谢，也不影响此酶的活性，故此药不受其它药物和食物代谢的影响。乙胺碘呋酮、奎尼丁、维拉帕米会通过其它途径影响达比加群的抗凝效果。达比加群的血浆蛋白结合率只有35％（华法林为90-95％），其它药物对血浆蛋白的竞争结合对此药的药物动力学影响也不大。食物可以将血浆峰值浓度延迟大约2小时，但对抗凝效果影响不大。动物实验显示达比加群有生殖系统毒性。
　　达比加群的抗凝效果可以通过凝血酶时间（Thrombin Clotting Time, TT）、蛇静脉酶凝结时间（Ecarin Clotting Time, ECT）、凝血酶原时间（Prothrombin time, PT，可以换算成INR）、活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT）检查测定，前两种检查敏感度稍高。由于药物半衰期短，给药后不同时间的血标本检测值会有明显变化。更重要的是，对于需要不同抗凝强度的病人，这些时间应该是多长还都是未知数。
　　目前，达比加群已被欧盟、加拿大、英国等批准，用于预防下肢关节置换手术后深静脉血栓。已经或部分完成的临床试验有房颤病人的血栓预防、深静脉血栓的治疗和急性冠脉综合征后血栓并发症的治疗。在猪身上进行的机械瓣抗凝实验中，发现达比加群有预防瓣膜血栓的作用，但此实验观察时间只有30天，达比加群剂量大，达到每次20mg/Kg，每天两次。临床上已经开始有达比加群应用于特殊情况下的机械瓣病人抗凝的个案报道，效果不佳，病人出现多发脑栓塞，被迫改回到华法林抗凝。
　　在众多的正在开发和研究的沙班（rivaroxaban, apixaban, edoxaban, LY517717, betrixaban, TAK 442, YM150, otamixaban）类药物中，临床试验比较深入且有可能用于人工瓣膜长期抗凝的药物目前有利伐沙班和阿哌沙班。此两种药物都是凝血因子Xa的直接抑制剂。二者的比较见下表。口服利伐沙班的生物利用度较高，为80％，血浆蛋白结合率为92-95％。CYP3A4和P-糖蛋白抑制剂和CYP3A4诱导剂（如酮康唑、利福平）分别可以增强和减弱利伐沙班的抗凝作用。利伐沙班也有生殖毒性。目前尚无沙班类药物用于人工瓣膜抗凝的动物实验或临床应用的报道。截至现在，美国联邦食品药品管理局（FDA）尚未批准利伐沙班用于房颤病人预防血栓的临床试验申请。在欧洲进行的观察达比加群酯Pradaxa用于机械瓣病人抗凝的临床试验RE-ALIGNT最近已经终止，接受Pradaxa抗凝的病人中风、心梗就、人工瓣膜血栓形成及出血的发生率均高于接受华法林抗凝的病人。据此，FDA于2012年12月19日根据发布了安全声明，要求对于机械瓣病人禁用Pradaxa抗凝。
　　上述两类新型抗凝药物的药物动力学稳定，受其它食物及药物的影响远小于维生素K拮抗剂，固定剂量下的抗凝强度稳定，不需常规监测。临床应用面临的主要问题有几个：
　　1、半衰期较短，一般情况下每天需要服药两次，这对长期抗凝治疗肯定不方便。
　　2、目前对于这些药物，没有拮抗剂，当方式药物过量时，主要的方法是等待，利用药物半衰期短这个特点，等待药物的作用自行消失。服用活性炭可以明显减少药物吸收。在紧急情况下，可以给病人输注人凝血酶原复合物、基因重组人VII因子或进行血液透析（利伐沙班血浆蛋白结合率高，透析无效）。
　　3、药物的抗凝强度检测方法不统一，人们还不知道这些药物抗凝强度应该用哪种方法检测最准确，每种需要抗凝治疗的疾病所应该达到的数值范围是多少。这些数据的获得，必须经过长期的、大量病人的、不同病人（年龄、性别、疾病、人种、各脏器功能等等）临床应用才能得出。
　　4、价格昂贵。国内拜瑞妥10 mg X5片的价格是160元，国外10 mg X60片的价格是510美元。Pradaxa国外价格是150 mg X 60片160美元。
　　加拿大和欧盟批准用于骨科手术后静脉血栓的预防Tecarfarin与华法林的化学分子结构相似，为单镜像体（华法林有S-异构体和R-异构体），其抗凝机理与华法林完全相同，故抗凝强度及监测方法也一样。Tecarfarin与华法林的主要不同有两点，一是其半衰期长，为107-140小时，平均119小时（华法林为40小时）；二是Tecarfarin经羧酸酯酶代谢，不经过肝脏细胞色素P450（CYP450）系统，因此不像华法林那样会受到CYP450的活性因食物、其它药物代谢、人种差异产生变化而造成的影响。因此研发公司希望，Tecarfarin可以增加TTR。最近的初步临床试验（IIA期）结果显示病人应用Tecarfarin的阶段TTR较应用华法林时有所提高，特别是在病人同时应用CYP2C9抑制剂的情况下。
　　根据目前的结果，要判定这些药物是否能够安全有效地用于接受机械人工心脏瓣膜的病人还需要很多年的时间。我们现在看到的是真正的一线曙光还是流星划过夜空留下的一条转瞬即逝的痕迹还是个未知数。
　　理想的抗凝药物，应该符合下列要求：
　　1、有确实的抗凝效果，能够有效地预防所有需要预防的血栓的发生；
　　2、在足够的抗凝强度下，不会发生比维生素K拮抗剂更高的致命性出血；
　　3、药物半衰期长，给药后抗凝作用持久且稳定；
　　4、无需常规监测抗凝强度，如需监测，方法简单且结果精确；
　　5、存在有效的拮抗剂，可以在短时间内迅速消除其抗凝作用；
　　6、无其它毒、副作用；
　　7、对胎儿发育及生育过程无影响，不进入乳汁，对哺乳期婴儿无影响；
　　8、抗凝强度不受食物、其它药物、病人年龄、人种及病人肝肾功能状态的影响；
　　9、价格便宜。如果这样的药物出现了，心脏瓣膜外科的一些基本问题就必须重新考虑了。