角化棘皮瘤是一个在皮肤病学中最富争议的一种疾病。对该病的记载可以追朔到1889年，Hutchinson描述一例面部火山口样溃疡，他认为是一种上皮癌。到1930年，Dupout才对该病有了确切的描述。其间上百篇文献报道该病，所用名称繁多，如皮脂软疣、原发自愈性鳞癌、肿瘤样角化、特发性假上皮瘤样增生、假癌性软疣等，直到1979年，才由Freudenthal提出角化棘皮瘤这一名称，并被广泛接受。
　　角化棘皮瘤在临床上可以见到以下几型：常见的孤立型、Ferguson-Smith型、Grzybowski型、Witten和Zak型、巨大型及边缘性离心性角化棘皮瘤。少见的还有发生于口腔、结膜和甲下的角化棘皮瘤，但是发生于无毛区域，并较少有自然消退。总的说来，角化棘皮瘤可分为单发和多发。无论是单发还是多发，皮损都有共同的临床表现和组织病理学改变。单发角化棘皮瘤好发于老年人暴露部位。损害快速增长，多在6周内增大到10~25mm。大部分在半年内消退。损害初起为肤色或红色小丘疹，进一步发展呈半球形或卵圆形结节，表面光亮光滑，有毛细血管扩张。扩张毛细血管呈放射状排列，中心呈火山口样凹陷，充以角质拴。 消退过程中整个皮损向上移，结节扁平，角质脱落。消退后留有轻度凹陷的色素减退性萎缩疤痕。单发角化棘皮瘤容易与鳞状细胞癌、疣和皮角混淆，多发角化棘皮瘤需要和结节性痒疹及传染性软疣鉴别。
　　组织病理学上，角化棘皮瘤在镜下呈圆形对称实性肿瘤，具有分化良好的鳞状上皮，几乎没有异型性和间质变，鳞状上皮角化明显，假癌性增生浸润不超过毛囊汗腺水平。但在快速生长期，角化棘皮瘤假癌性浸润无法与鳞癌鉴别，也可见到少量核分裂像，但是核分裂像多限于基底细胞层。退行期，鳞状上皮无增殖活性，很难见到核分裂像，上皮细胞处在变性、坏死和消亡的不同阶段。周围炎细胞浸润，基质纤维化。
　　单发角化棘皮瘤与皮肤高分化鳞状细胞癌在临床和组织病理上都极为相似，但是生物学行为特征却完全相反。病理科医生常常做出如下病理诊断：“可能角化棘皮瘤，不能除外鳞状细胞癌”或“鳞状细胞癌，角化棘皮瘤型”。但这种模糊的诊断并不被多数临床医生所青睐。所以两者的鉴别一直是人们试图解决得问题。曾有报道明确诊断的角化棘皮瘤可持续存在，复发甚至侵犯外周神经和血管，甚至发生淋巴结转移，呈恶性行为。所以有学者认为角化棘皮瘤是高分化鳞状细胞癌的一个不同的亚型，可以自然消退。而也有明确诊断为皮肤鳞状细胞癌的病例发生自然消退的报道，所以，角化棘皮瘤和鳞状细胞癌的关系成为了人们关注的焦点。有些人提出从角化棘皮瘤到鳞状细胞癌是一个病谱，角化棘皮瘤可作为最良性一端，中间是侵袭性较强的角化棘皮瘤，最末端是鳞状细胞癌。病变可能与基因、环境和免疫因素有关。这使得角化棘皮瘤成为了皮肤病学中最富争议的一种疾病。有人甚至提出“漏斗部鳞状细胞癌（infundibular squamous cell carcinoma）”这一名称，期望能区别于通常来源于日光性角化的鳞状细胞癌。将分化好的称为角化棘皮瘤，中等分化，或分化不良的称为漏斗部鳞状细胞癌。这样角化棘皮瘤的概念可能更加清晰。角化棘皮瘤到底是否是一个独立疾病？角化棘皮瘤发病机制，特别是增殖、消退和侵袭的机制便成为是人们研究的热点。人们试图通过揭示角化棘皮瘤的发病机制解释角化棘皮瘤的生物学行为特征，及其与鳞状细胞癌的真正内在关系。
　　一、病因学
　　1、日光：绝大多数角化棘皮瘤发生在日光暴露部位，并常有光损害现象。在着色干皮病患者中发病升高。同时常可见UVB引起的其它损害，如日光性角化、基底细胞癌和鳞状细胞癌等。提示UVB介导的病理机制。
　　2、化学物质：煤焦油衍生物可以诱发角化棘皮瘤。长期接触沥青和焦油可导致发生角化棘皮瘤。偶有报告用煤焦油制剂治疗银屑病的患者发生角化棘皮瘤。动物皮肤外涂煤焦油衍生物可诱发角化棘皮瘤。目前已有六种角化棘皮瘤动物模型供人类研究。另外吸烟者发生角化棘皮瘤较非吸烟者多。
　　3、病毒：用原位和Southern点杂交在少数皮损中测出HPVDNA，包括HPV1、2、5、9、14、16、19、25、和37亚型，但多数为阴性。
　　4、染色体异常：染色体异常在角化棘皮瘤中常见，占33.3％（5/15），常见的异常表现为染色体获得8q，1p，9q和缺失3p，9p，19p，19q。多数角化棘皮瘤中的染色体异常未在鳞状细胞癌中发现。异常染色体在角化棘皮瘤的疾病早期和晚期都可见到，说明遗传的不稳定在角化棘皮瘤的发展和消退中都起作用。该研究小组进一步作了角化棘皮瘤和鳞状细胞癌染色体异常的对照研究发现，前者染色体异常比例（37.1％）远远低于后者（83.7％）。染色体获得1p， 14q， 16q， 20q和缺失4p在鳞状细胞癌更常见，统计学有显著差异。染色体缺失9p在角化棘皮瘤更常见。两种肿瘤染色体异常模型不同说明不同的遗传机制在疾病的发展中起作用。染色体获得11q和细胞周期素D1的增加是角化棘皮瘤和鳞状细胞癌疾病早期的必要条件。染色体11q的变异最常见，而且在某些皮肤肿瘤是唯一的变异。其它染色体异常，包括7号单体，2号染色体与8号染色体易位。Muir-Torre 综合征患者某些角化棘皮瘤皮损中发现微卫星不稳定性和DNA错配修复基因的突变。
　　5、角化棘皮瘤可发生在外伤瘢痕、湿疹、脂溢性皮炎、银屑病、DLE等皮肤病基础上。
　　二、肿瘤来源
　　角化棘皮瘤早期在人和实验动物上的研究表明，该病起源于毛囊。起源于毛囊上部的角化棘皮瘤临床表现为芽蕾状外观，而起源于毛囊深部或生发中心的角化棘皮瘤表现为圆顶状或浆果状）。有关角化棘皮瘤的组织来源仍不断有报道。日本作者研究了角化棘皮瘤的角蛋白的表达。结果发现，角化棘皮瘤中心K1和K10表达下降，K14和K16在肿瘤细胞中表达。提示角化棘皮瘤皮脂腺在毛囊开口的下方外毛根鞘分化。
　　三、增殖方面的研究
　　自90年代起，各国学者对角化棘皮瘤的增殖特征进行了大量的研究。多数研究或按照角化棘皮瘤不同分期或将鳞状细胞癌作为对照进行了研究。
　　1、DNA含量测定：用DNA流式细胞学方法未发现角化棘皮瘤和鳞状细胞癌之间DNA含量有显著差别。用DNA image细胞学方法则发现DNA含量在鳞状细胞癌中升高。
　　2、核仁组成区法研究发现角化棘皮瘤指数低于鳞状细胞癌，并随着鳞状细胞癌的恶性度增高而增高，说明两者不同的生物学本质，但是用于鉴别作用还不够充足。
　　3、H-ras基因及其蛋白：Ras是第一个被发现的人类癌基因，它的表达产物常称为p21ras，是GPT结合蛋白，具有GPT酶活性，对细胞的生长、分化、等功能产生调节和影响。Ras基因分为H-ras、K-ras和N-ras三种。纽约一研究小组系统的作了关于H-ras和角化棘皮瘤方面的研究。他们首先发现角化棘皮瘤中可以测到H-ras活性，在角化棘皮瘤中的活性高于鳞状细胞癌。在实验动物的进一步研究中发现H-ras的活化既不能导致恶性变也不能够维持良性肿瘤的生长，可能与肿瘤衰退有关。而日本学者研究发现H-ras蛋白在汗腺、皮脂腺、毛细血管、寻常疣和角化棘皮瘤中均有表达，推测H-ras与核间变和恶性行为无关。
　　4、PCNA： PCNA是增殖细胞核抗原，其功能是DNA多聚酶δ的辅助因子，除G0期细胞外，其他周期细胞均可检出。90年代至今，不断有PCNA与角化棘皮瘤的研究报道。但是研究结果不尽相同。有些研究认为PCNA在角化棘皮瘤和鳞状细胞癌中的分布不同，PCNA阳性表达在角化棘皮瘤的外周部分，退行期角化棘皮瘤PCNA在基底层的阳性很弱，而鳞状细胞癌包括高分化鳞状细胞癌阳性表达则在肿瘤的全部。PCNA阳性率随着肿瘤恶性度增高而增高，PCNA阳性率比阳性分布模式在鉴别诊断中似乎更为有力。表现为角化棘皮瘤样的鳞状细胞癌PCNA的表达可以出现上述两种模式，无法与角化棘皮瘤鉴别。有些研究者发现角化棘皮瘤和高分化鳞状细胞癌相似，只是与中低分化鳞状细胞癌分布不同，PCNA阳性细胞在角化棘皮瘤分布分布在基底层和基底层上，而鳞状细胞癌则分布在除角质层外的各层。
　　5、Ki-67：也是一种细胞增生相关的核抗原之一。所测抗原只表达在G1、S、G2、M期的细胞，G0期细胞不表达。近十余年的多数研究结果比较一致，Ki-67在角化棘皮瘤中的阳性率低于鳞状细胞癌并随鳞状细胞癌恶性程度增加而增加，且分布的模式也不同。角化棘皮瘤中Ki-67阳性细胞分布在肿瘤周边，而鳞状细胞癌中的则分布在肿瘤的全层。个别研究结果角化棘皮瘤和鳞状细胞癌表达模式并不是一成不变。
　　6、p53：p53基因及其蛋白是在角化棘皮瘤中研究报道最多的。1983年Levine克隆了p53基因，1989年Vogelstein确定它为抗癌基因。编码393个氨基酸组成的53KD的核内磷酸化蛋白，具有与DNA和蛋白质结合的功能。P53蛋白的功能非常复杂，主要为细胞周期的负调控因子。具有调节细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤发生和发展的作用。近十余年关于角化棘皮瘤p53的研究结果不尽相同。部分学者发现p53蛋白在角化棘皮瘤中的表达低于鳞状细胞癌中的表达。部分学者则得出完全相反的结论。多数学者研究结果认为p53蛋白在两病中的表达没有显著性差别。p53在假上皮瘤样增生、角化棘皮瘤和鳞状细胞癌中表达的研究发现p53均阳性，p53是提示增殖能力，不提示肿瘤或恶性。在研究方法方面，有学者发现用分子病理学方法研究发现p53的突变与免疫组织化学结果不符，建议用分子学方法研究p53，因为p53蛋白中包括野生型p53和突变型p53。
　　7、EGFR：EGFR是上皮生长因子受体，与上皮生长因子（EGF）结合，作用于分裂素，影响细胞的增殖和分化。免疫组织化学研究发现角化棘皮瘤和其它良性增生，如寻常疣、脂溢性角化中EGFR染色均匀一致，而鳞状细胞癌则丧失细胞膜的标记和细胞浆的聚集[39]。国内学者应用流式细胞免疫荧光技术对皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤各10 例癌、瘤细胞中的EGFR相对含量进行了定量分析， 鳞癌（SCC） 的FI值明显高于角化棘皮瘤（ KA） ，两者差异具有非常显著性。