以“重诊断、轻治疗”闻名，近年来随着临床和基础研究对神经科学的重视，极大推动了神经系统疾病治疗的发展。2008年大量的相关研究成果的发表，包括了许多令人振奋的进展。本文对2008年发表的一些重要相关文献进行回顾，以便对从事临床神经科学研究的同行更好的了解专业进展有所帮助。
　　目前公认的急性缺血性脑卒中最有效的治疗仍是静脉rt-PA溶栓治疗，但严格的3小时时间窗限制使得大量的患者不能从此获益。之前的荟萃分析认为发病3-4.5小时的患者亦可能有效，但并无大型临床研究证实，9月份发表在顶级医学杂志新英格兰医学杂志的ECASS III的研究结果证实了这一推断，并再次证实了溶栓治疗的有效性。
　　ECASS III（European Cooperative Acute Stroke Study III）研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，该研究共纳入了821名发病3-4.5小时的急性缺血性脑卒中患者，随机给予静脉阿替普酶（0.9mg/kg体重）或安慰剂，主要终点为90天的伤残情况，mRS评分0-1分为良好，2-6分为不良；安全终点为死亡、症状性颅内出血和其他严重不良事件。结果显示阿替普酶组转归良好者多于对照组（52.4％；：45.2％；；OR，1.34；P = 0.04），但阿替普酶组颅内出血率较高（27.0％；：17.6％；；P = 0.001），死亡及其他严重不良事件两组没有显著差异。该研究是急性脑卒中治疗的又一里程碑，其影响必将是深远的。
　　无独有偶，世界上另一顶级医学杂志Lancet随后发表了SITS- ISTR（Safe Implementation of Treatments in Stroke register）的研究结果，SITS研究是一项基于因特网的成人卒中溶栓国际登记的卒中治疗安全保证研究，纳入了664例发病3~4.5小时和11865例发病3小时内接受静脉阿替普酶溶栓治疗的患者，以症状性颅内出血（出血伴随NIHSS增加4分或更多）、3月死亡率和具备独立生活能力（改良Rankin评分为0~2）的患者比率等项目作为终点指标，两组对比无显著差异，文章认为缺血性卒中发生后3-4.5小时使用阿替普酶仍然是安全的，为不能在3小时时间窗内接受治疗的患者提供了新的机会。当然，时间窗的延长并不代表可以认为浪费溶栓时间，ECASS III作者同时指出，溶栓的效果是时间依赖性的，为求得最大获益，仍应尽可能早的给予患者治疗，尽早期治疗仍是根本。
　　相对于溶栓带给我们的惊喜，脑卒中二级预防方面的研究结果则多少让我们失望。
　　全球最大的脑卒中二级预防研究－PRoFESS（The Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes）研究在抗高血压治疗的基础上，对比了阿司匹林＋缓释双嘧达莫（ASA－ERDF）与氯吡格雷，以及替米沙坦与安慰剂在预防卒中复发方面的安全性和有效性。该研究为随机、双盲、平行、多中心、双模拟、安慰剂对照试验。研究共纳入20333名近期患缺血性脑卒中的患者，采用2×2析因设计，随机把病人分为服阿司匹林+缓释双嘧达莫组和氯吡格雷组。另外，在上述每组患者人群中，有一半接受替米沙坦治疗，另一半接受安慰剂治疗。对所有患者如有血压升高，可根据情况，接受公开的抗高血压治疗（如利尿剂、钙拮抗剂或β受体阻滞剂）。该研究的主要转归为脑卒中首次再发，次要转归为血管原因导致的脑卒中、心肌梗死和死亡的复合。所有患者平均随访时间为2.5年。ASA-ERDP组的患者中916人再发卒中（9.0％；），氯吡格雷组的患者中898人再发卒中（8.8％；）；两组各有1333名患者发生次要转归事件（13.1％；）。ASA-ERD组（419）的患者较氯吡格雷组（365）的患者更容易发生包括颅内出血在内的重要出血事件。研究认为，两种药物对脑卒中的二级预防的有效性均已在以前的其他研究中证实，但本研究的结果并未显示在脑卒中再发的预防方面，ASA-ERD优于氯吡格雷或是氯吡格雷优于ASA-ERD的情况。
　　该研究中替米沙坦与安慰剂的对比则发现替米沙坦组的平均血压较安慰剂组低3.8/2.0mmHg，替米沙坦组有880名患者再发卒中（8.7％；），安慰剂组有934名患者再发卒中。其主要心血管事件的发生率也是相似的，该研究结果显示缺血性脑卒中后长期应用替米沙坦并不能显著降低脑卒中再发率。
　　该研究还观察了两种抗血小板药物以及替米沙坦对再发脑卒中后的病残程度和认知功能的影响，也没有得到阳性结果。
　　国内黄一宁等鉴于中国脑卒中后患者应用阿司匹林相关的颅内出血发生率较高，进行了一项前瞻性、随机、双盲研究，对比了西洛他唑（一种磷酸二酯酶III，PDE3）抑制剂－和阿司匹林在缺血性脑卒中的二级预防中的有效性及安全性。研究纳入720名缺血性脑卒中患者。主要终点事件为研究期间任何再发脑卒中（包括缺血性脑卒中，脑出血或蛛网膜下腔出血），两组发生主要终点事件的患者分别为西洛他唑组12名，阿司匹林组20名；西洛他唑组1名患者，阿司匹林组5名患者出现症状性脑出血，研究认为西洛他唑可能对中国缺血性脑卒中患者的长期预防更有效和安全，但需进一步的更大规模的III期临床研究证实。
　　约10~20％；的缺血性脑卒中由颈内动脉狭窄导致，颈动脉狭窄的治疗也就成了脑卒中二级预防中的一项重要内容。颈动脉内膜剥脱术（CEA）在上世纪90年代即已确立了其在颈动脉狭窄血运重建治疗中的“金标准”地位。近年来，随着支架技术的兴起，经皮颈动脉支架术（CAS）在颈动脉狭窄的治疗中迅速占有了一席之地。SAPPHIRE研究成功确立了CAS在手术高风险人群中的应用指征，而SPACE和EVA-3S两项对比CAS与CEA在正常手术风险患者的随机对照非劣性研究则均未得到阳性结果。这三项研究今年均发表了其远期随访结果。
　　SAPPHIRE研究是一项多中心、随机、对照、非劣性研究，研究对334名存在手术风险增高的颈动脉狭窄≥50％；的有症状的患者和狭窄≥80％；的无症状的患者随机给予远端栓子保护装置下的CAS或CEA治疗，其主要终点为1年主要心血管事件，次级终点为手术后30天的死亡、脑卒中和心梗及31天到1080天的同侧脑卒中的复合。260人完成随访，支架组41例患者发生了次级终点事件，CEA组45例患者出现次级终点事件；两组各发生15例脑卒中，CAS组11例患者，CEA组9例患者发生了同侧脑卒中。研究显示在手术风险增高的严重颈动脉狭窄的患者，远端栓子保护装置下的CAS和CEA两种治疗，其远期转归无显著区别。
　　SPACE研究对比了1214名正常手术风险的颈动脉狭窄程度≥60％并且近期出现症状的患者经CAS或CEA后的转归。其主要终点事件，30天的同侧卒中和病死率在CAS组为6.84％；，在CEA组为6.34％，研究未能证实颈动脉支架术30天并发症率不差于CEA 。其2年终点包括严重的临床终点和颈动脉再狭窄，结果显示，CAS组和CEA组同侧再发缺血性脑卒中发病率相似，两年超声探测的颈动脉再发狭窄率支架组显著高，但不排除超声对支架内狭窄程度过估。
　　EVA-3S研究共入选527例狭窄≥60％并且近期出现症状的患者，该研究由于其中期分析发现30天的脑卒中和病死率CAS组显著高于CEA组（9.6％；：3.9％；，相对风险2.5％；）而提前终止。其次要终点为4年随访的围手术期脑卒中和死亡及非手术同侧脑卒中的复合，结果提示颈动脉支架对同侧脑卒中的中期预防与CEA同样有效，但在应用颈动脉支架作为有症状的颈动脉狭窄CEA治疗的替代治疗前，需改进其安全性。
　　相对于二级预防的无奈，脑卒中康复方面的进展则足以让我们兴奋。
　　强制性运动疗法（CIMT）是近20年来最有影响的康复技术之一，其概念就是在生活环境中限制患者使用健侧，强制反复使用患侧，从而使偏瘫肢体的运动功能得到最大程度的恢复。由美国7家康复机构参加的强制性运动治疗亚急性卒中后上肢运动功能前瞻性多中心随机对照试验（EXCITE）从循证医学的角度证实了CIMT对卒中后上肢运动功能的有效性。
　　EXCITE试验共收集202例卒中患者，使用WMFT（Wolf motor function test）和MAL（motor activity log）作为上肢功能损害的评价工具，并应用卒中影响量表（SIS）评价生存质量。结果已经显示了脑卒中后3-9月的患者进行两周的CIMT干预能明显提高卒中后上肢运动功能，其疗效1年后仍持续存在。Wolf于2008年年初发表了CIMT后随访两年的结果，显示在上肢功能轻中度受损的患者，CIMT后功能改善在24月时仍存在，其2年的生存质量也是改善的。
　　脑出血作为一高致残率和高致死率的疾病，迄今为止仍缺乏有效的治疗方法。早期血肿清除并未显示其疗效；内科方面，脑出血急性期干预的两个研究热点是通过止血药物或控制高血压来避免早期的血肿扩大，从而改善预后，结果亦不尽如人意。
　　重组活化VII因子（rFVIIa）治疗急性脑出血的2期临床试验发现其可减少血肿的增长，提高患者的生存和功能预后。而其3期临床试验入选了841例脑出血的患者，随机给予安慰剂、20 &；micro；g/kg rFVIIa和80 &；micro；g/kg rFVIIa，虽然rFVIIa可减少血肿的增长，但三组临床转归不良的患者比例并无区别，rFVII并不能改善脑出血患者的生存和功能预后。
　　急性脑出血强化降血压研究（INTERACT）评价了急性脑出血后早期降低高血压的安全性和有效性，研究对404名发病6h内，经CT证实并且收缩压150-220 mmHg的患者随机分为早期强化降压组（目标收缩压140 mmHg）和指南标准治疗组（目标收缩压 180 mmHg），评价了这些患者24h时血肿体积比例的变化和安全性和临床转归，研究显示脑出血早期强化降压治疗临床可行、耐受良好、并可能减少血肿增长，但该研究为一预试验，样本量较少，尚需大型随机研究确定其对临床转归的影响。
　　阿尔茨海默病
　　阿尔茨海默病（AD）是影响老年人脑功能的最常见的疾病之一，对阿尔茨海默病的临床和基础研究一直是神经科学研究的重中之重。
　　AD在应用阿司匹林者较不用阿司匹林者少见，AD2000协作组评价了310名AD患者应用阿司匹林的认知和生活能力，随访3年，结果发现服阿司匹林者与未服阿司匹林者在认知和生活能力方面没有显著性差异，但严重出血风险增高。
　　高同型半胱氨酸血症可能通过血管损害和直接的神经毒性机制对AD的病生理过程发生影响，同型半胱氨酸（Hcy）水平可通过也可通过大量补充叶酸和维生素B6和B12而有效降低。Aisen等基于上述理论，对409名叶酸、维生素B12和Hcy水平正常的轻至中度AD患者中进行了多中心、随机、双盲、对照补充高剂量叶酸和维生素B12的临床试验，以确定补充B族维生素治疗AD的有效性和安全性。结果发现在降低Hcy水平方面，维生素治疗组明显优于安慰剂组，但这个结果对于改善认知指标未显示出明显的益处，而在维生素治疗组出现了更多的包括抑郁在内的不良事件。作者认为补充高剂量B族维生素并不能减缓轻至中度的AD患者的认知功能下降。
　　为确定体力活动是否能降低老年人认知能力下降的风险，Lautenschlager等进行了一项为期24周的体力活动干预随机对照试验。对170名有记忆问题主诉但不符合痴呆诊断标准的志愿者随机分入教育或一般照料组以及基于家庭的体力活动干预组，研究发现，对于存在主观记忆损害的成人，进行6个月的体力活动干预可在18个月的随访期内轻微改善认知功能。
　　Aβ42参与了AD的发病，Tarenflurbil可选择性的降低Aβ42，从而可能对AD患者的认知和生活能力产生影响。关于其对轻到中度AD患者有效性和安全性的一项Ⅱ期随机研究发现轻度和中度AD对Tarenflurbil的反应不同，Tarenflurbil组轻度AD患者的日常活动和总体功能下降率较安慰剂组低，而在中度AD患者，则未观察到这种关系。在轻度AD患者，tarenflurbil的效果呈剂量依赖性。但不幸的是由于Ⅲ期临床数据显示Tarenflurbil对阿尔茨海默病患者没有任何效果，Myriad Genetics公司宣布暂缓Tarenflurbil的开发。
　　由Clive Holmes等完成的AD患者Aβ42免疫接种的长期效果的一项I期试验对80名患者进行了6年的随访，结果显示Aβ42免疫接种能够清除阿尔茨海默病患者的脑内淀粉样斑块，但并不能阻止进展的神经变性。
　　较之上述治疗的无奈，Dimebon的研发再次给AD的治疗带来了希望。Doody等完成的Dimebon治疗轻中度AD患者效果、安全性和耐受性的随机对照研究对183名符合条件的患者随机给予口服Dimebon或安慰剂，观察26周，以AD评估量表认知次量表（ADAS-COG）、医师访视基础印象改变（CIBIC-plus）、MMSE、AD日常生活活动量表（ADCS-ADL）和神经精神量表（NPI）等五项测量指标评估，发现服用Dimebon者在五项测量指标均比安慰剂组有明显改善，且倾向可以持续一年。
　　多发性硬化
　　复发-缓解型多发性硬化（RRMS）的一线治疗为β干扰素和格拉默，二线治疗为那他珠单抗和米托蒽醌。一线药物的疗效中等，二线药物效果更好一些，但副作用严重。
　　两种一线药物的疗效是否相同，Mikol等完成的REGARD（REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease）研究对这一疑问作出了解答，该研究为一项多中心、随机、平行、开放性临床研究，入选764名RRMS患者，随机分为接受皮下干扰素β-1a和皮下格拉默治疗组，治疗96周，评估首次复发的时间，发现两组之间首次复发的时间无显著差异，复发率低于预期。二者的副作用相当。但由于该人群的疾病活动度低，其结果有一定的局限性。
　　Segal等则在一项II期临床研究中评价了皮下注射一种抗白介素12、23 p40亚单位的单克隆抗体－Ustekinumab治疗RRMS的安全性和疗效。研究对249名RRMS的患者随机给予安慰剂或四种不同剂量的Ustekinumab治疗，以23周时头颅MRI上钆增强T1加权像上新出现的病灶数目为主要终点，并随访至37周以观察其安全性。不幸的是，该药虽然耐受性良好，但不能降低病灶的增加。
　　RRMS治疗的一二线药物由于需长期注射使用，颇为不便。由Comi等完成的一项IIb期临床研究则比较了口服不同剂量的Laquinimod的效果。该研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，对306名符合条件的RRMS患者随机给予每日口服安慰剂、0.3mg Laquinimod和0.6mg Laquinimod，评价24周、28周和32周和36周时 MRI上新出现的钆增强病灶数，研究显示，0.3mg的Laquinimod未表现出其前期的阳性结果，但0.6mg的Laquinimod则显著降低了疾病的活动度，并且耐受性良好。Kappos等完成的口服延胡索酸治疗RRMS的另一项IIb期临床试验也发现可以减少新出现的病灶数，降低复发率。但这些药物的疗效仍有待进一步的III期临床的证实。
　　美罗华（利妥昔单抗）是一种单克隆抗体，可选择性靶向并消耗CD20+B淋巴细胞，而B淋巴细胞参与了多发性硬化的发病，因此可能是治疗的靶点之一。Hauser等报道的美罗华治疗多发性硬化症的一个二期临床试验结果提供了多发性硬化在生物学研究方面的卓见。
　　该项研究表明，美罗华可以降低复发-缓解型多发性硬化症患者的病情活动；用美罗华进行治疗的患者大幅度减少了临床复发次数以及在对比增强 MRI发现的病灶数目。当然，该试验还有许多问题悬而未决，包括疗效的持续时间、病残进展的影响以及少见不良反应的类型等。控制一个复杂的免疫反应可能为治疗带来机会，并更好地理解疾病的过程，但也可能带来意想不到的困难。
　　帕金森病
　　在危险因素方面，Hu等完成的一项大规模前瞻性研究调查了血浆总胆固醇基线水平与帕金森病（PD）发病风险的相关性，研究共纳入近5万名对象，随访18.1年，发现高总胆固醇基线水平与帕金森病的发病风险增加相关。
　　诊断方面，Gaenslen等通过经颅超声探测原发性帕金森病（iPD）的黑质部回声增加，与非典型帕金森综合征鉴别。研究发现，与终点诊断相比较，经颅超声在基线时诊断的敏感性为90.7％；，特异性为82.4％；，其对iPD的阳性预测价值为92.9％；，分类的准确度为88.3％；。鉴于经颅超声的易操作、非侵入性及低花费，临床上常规进行经颅超声检查有助于更早地开始疾病的特异性治疗。
　　治疗方面，Marks等进行的一项1期临床试验评价了基因转移神经营养因子－神经秩蛋白蛋白的安全性、耐受性和有效性。研究对12名帕金森患者进行双侧定向椎体内注射CERE-120（腺相关病毒血清2型－神经秩蛋白），结果显示耐受性良好，观察1年未发现严重的临床不良事件，并且运动功能有改善。
　　丘脑底核深部脑刺激（DBS）治疗PD的运动症状，获得良好疗效，但DBS对认知功能的影响和精神方面的副作用仍是人们关注的重点，Witt等的研究为这一问题作出了回答，认为DBS并不降低总体的认知功能和情感，但DBS造成选择性额叶认知功能减退，使患者的焦虑症状改善。患者生存质量不受影响。随访6个月的结果显示，就神经心理和精神方面的影响，DBS是安全的。
　　癫痫
　　生酮饮食早在19世纪20年代就已广泛成功用于治疗儿童药物抵抗性癫痫，但缺乏随机研究的证实。Neal等进行的一项随机、对照试验检测了生酮饮食的疗效，对145例儿童癫痫患者的研究发现，生酮饮食较对照组的基线癫痫发作的平均百分数显著下降，结果支持生酮饮食用于治疗儿童难治性癫痫。
　　其他
　　连续性半侧颅痛
　　连续性半侧颅痛（HC）是原发性头痛的一种，吲哚美辛对此有效，对不能应用此药的患者，bion仪枕神经刺激疗法不失为一种新的治疗选择。Burns等对 6例HC患者应用枕神经刺激治疗的长期观察发现该法安全有效，耐受好，其中 4例获得显著改善，1例获得轻度改善。
　　带状疱疹后神经痛
　　带状疱疹后神经痛（PHN）是一慢性神经性疼痛综合征，目前的治疗方法存在副作用大，起效慢等各种局限，局部辣椒辣碱作为一个新的选择，显示了其良好的应用前景。Backonja等应用NGX-4010－一种高浓度的辣椒碱贴剂，治疗PHN的的患者，获得良好疗效。该研究为一项为期12周的有关应用NGX-4010治疗PHN的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、对照研究，共入选402名患者，随机分别应用60分钟NGX-4010（640μg/cm2，8％；辣椒碱）或低浓度辣椒碱对照皮贴（3.2μg/cm2，0.04％； 辣椒碱），结果显示NGX-4010可明显缓解疼痛症状，作者认为一次60分钟应用 NGX-4010 可以迅速持久的缓解PHN患者的疼痛，除了敷贴处局部反应和治疗相关性疼痛，无其他副反应。由于辣椒碱是通过抑制外周伤害感受传导起作用的，经过几月，受影响的皮肤伤害感受器可逐渐恢复，而PHN是一慢性疼痛状态，所以疼痛可能复发，需再次治疗，而且，辣椒碱可导致末梢退变，从而导致其他问题，所以，还须进一步的长期研究确定其治疗间隔，评价其长期效果。
　　Bell面瘫
　　激素和抗病毒治疗长期以来被广泛用作Bell面瘫的治疗手段，但其有效性仍无定论，之前的研究认为激素有效，阿昔洛韦对恢复无帮助，但伐昔洛韦可能有效。Engstr&；ouml；m等进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究对这一问题做出了进一步的解答。研究对839例Bell面瘫患者在发病72小时内随机给予安慰剂+安慰剂、强的松龙+安慰剂、伐昔洛韦+安慰剂、强的松龙+伐昔洛韦治疗，随访12月。结果显示激素可缩短患者面瘫恢复时间，而伐昔洛韦对面瘫的恢复并无影响。
　　不宁腿综合征
　　Trenkwalder等完成的经皮给予罗替戈汀治疗中-重度不宁腿综合征疗效的一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验发现24h经皮给予低剂量罗替戈汀可用于缓解不宁腿综合征的夜间和白天的症状。
　　神经莱姆病
　　对比口服多西环素和静脉头孢曲松对欧洲神经莱姆病疗效的一项多中心随机双盲非劣性试验发现多西环素与头孢曲松疗效相当。
　　总结
　　本文主要回顾了2008年发表的神经系统疾病治疗方面的部分进展，选取的都是些大型的临床试验，当然，我们也要辩证的看待这些结果，作为临床医师，即要及时更新知识体系，又要重视临床实践，才能为病人提供最好的诊断和治疗。