病因：

　　库欣综合征的病因中，库欣病占70％，肾上腺肿瘤占10~15％，异位ACTH分泌肿瘤占10~15％。我院519例库欣病中，垂体ACTH腺瘤、ACTH分泌细胞增生和病理阴性的比例分别是74.4％、8.7％和16.9％。我院手术标本常规行苏木精－伊红染色和全部垂体前叶激素的免疫组化染色。如果有明确的腺瘤，ACTH染色（+），则明确诊断为垂体ACTH腺瘤。垂体ACTH分泌细胞增生，分为弥漫性增生、结节样增生和Crooke细胞增生，病理为增生的患者中Crooke细胞呈结节样增生的比例为54.2％。除了腺瘤和增生，我院有11.8％的库欣病患者病理为垂体前叶或后叶，未见肿瘤，经蝶探查手术后部分患者能治愈或缓解。病理未能发现肿瘤的原因包括：①肿瘤太小或肿瘤太稀软；手术中吸引器吸走；术后福尔马林固定标本、石腊固定标本或石蜡切片过程中丢失或未能切到肿瘤所在层面；手术未探查到微小腺瘤，肿瘤仍位于垂体腺内而未取到标本；②手术显微镜下垂体后叶与腺瘤组织容易混淆，误将垂体后叶认作瘤组织；③肿瘤位于蝶窦内、鞍膈上、垂体柄或海绵窦等少见部位，术中所取标本是正常垂体组织，这种情况罕见，但文献报告曾有发生。

　　诊断：

　　库欣病的诊断包括三方面：①典型的症状体征，包括满月脸、水牛背、多血质、紫纹、高血压、高血糖、水电解质紊乱、骨质疏松、骨折、精神症状等，但并非所有患者都具有上述所有改变，部分患者症状不典型或出现周期性改变；②内分泌检查：典型的库欣病患者，其血皮质醇（F）或24小时尿游离皮质醇（UFC/24hr）高于正常，血ACTH水平升高，血F节律消失，小剂量地塞米松抑制试验（地塞米松0.5mg,q6hr x2天，查UFC/24hr）不能抑制，大剂量地塞米松抑制实验（地塞米松2mg,q6hr x2天，查UFC/24hr）能抑制；此外，手术前后查甲状腺激素、性腺激素、泌乳素和生长激素。并非所有病理证实垂体腺瘤的库欣病患者内分泌检查都符合上述情况，不典型者可以表现为F 或UFC/24hr在正常范围，ACTH正常或大剂量地塞米松抑制实验不能抑制。③虽然3.0T  MRI越来越多地运用于颅脑肿瘤的诊断，但我们发现1.5T MRI蝶鞍增强冠状位和矢状位扫描对库欣病的影像诊断更准确，可以避免因垂体窝周围颅底骨质造成的尾影干扰。MRI显示微腺瘤的直接征象为增强扫描不强化的低信号影；间接征象包括垂体上缘膨隆、垂体柄偏斜等。对常规MRI检查未能发现肿瘤者可再行蝶鞍动态增强扫描，动态增强和普通增强对于微小腺瘤的阳性发现率分别是87.2％和51.3％，我院库欣病患者MRI阴性、微腺瘤、大腺瘤和巨大腺瘤比例分别是15.4％、67.3％、15.8％和1.5％。除上述检查外，我院常规查肾上腺B超或增强CT、胸片或胸部薄层CT，必要时做奥曲肽核素显像等以排除非垂体源性的病变。对库欣病的诊断，如果上述三方面均符合，则术前可以明确诊断。对MRI阴性者，需要重复内分泌检查来确认高皮质醇血症的来源，必要时行双侧岩下窦取血测定中枢和外周血ACTH水平及其比值来获得明确的诊断。对有上述两点符合库欣病，排除了肾上腺肿瘤、异位ACTH分泌性肿瘤的情况下，在向患者和家属充分说明病情的情况下，酌情考虑垂体探查手术。如果术中发现肿瘤，则行肿瘤和瘤周垂体组织大部分切除；如果术中未见明确肿瘤，则行垂体前叶大部切除术来缓解症状。

　　手术技巧：

　　库欣病以微小腺瘤为主，蝶鞍多为正常大小，部分为鞍前型和甲介型，对于术中难以判断的鞍底，常规行术中C型臂透视监测或神经导航定位。下面以微小腺瘤为例列出暴露鞍底后的操作步骤：⑴ 鞍底开窗，可以用最窄的骨凿或高速磨钻以及最窄、最薄的开瑞松咬钳，蝶鞍如果是鞍前型或甲介型，凿开或磨开骨松质后，骨质出血要用骨蜡充分止血，保证切开硬膜前术野无渗血；磨除或咬除鞍底骨质时注意不要咬开或磨破鞍底硬膜；⑵鞍底硬膜拟切开部位用1ml注射器接腰穿用长针头穿刺进鞍内，主要目的是切开硬膜时避开鞍底可能的海绵间窦和进一步明确鞍内病变性质。如果穿刺点有较多静脉血涌出，考虑是海绵间窦，要更换穿刺点再穿刺，对难以止血的穿刺点，用合适大小的小棉纱条局部压迫止血，不能用双极电凝烧灼止血，后者可能会使出血范围扩大；⑶沿穿刺点放射状切开硬膜，注意鞍底硬膜有两层，尽量只切开硬膜而先不切开垂体；⑷首先用最小的刮匙探查硬膜下的垂体表面，看是否有肿瘤组织，如果没有发现肿瘤，再放射状切开垂体前叶后行全垂体探查；⑸如果发现微小腺瘤，则首先留取肿瘤标本，注意肿瘤、瘤周垂体组织要分别送病理；⑹为保证术后疗效，我们建议在切除腺瘤的同时，行瘤周垂体的大部切除。可以用组织采取钳、显微剪刀切除瘤周垂体，同时要探查后叶，并行部分后叶的切除。据我们的经验，瘤周垂体前叶中可能存在散在的侵袭性生长的瘤细胞。术中有时对垂体后叶还是肿瘤不易判断，均可能为质地较软的灰白色瘤样组织；⑺对瘤周垂体前叶或复发性库欣病的疤痕组织，可以用小功率的双极电凝或激光刀电灼，激光刀在术野较小的情况下更有优势，其烧灼点较小、热损伤小、易于操作。总体上瘤周垂体切除3/4左右，残余的垂体前叶功能足以维持垂体－靶腺轴的激素调控；⑻对术中出现的脑脊液漏，可以取自体脂肪填塞鞍内漏口处，鞍底用人工硬膜和生物胶重建，术后平卧5-7天，多数情况下不需要放置腰蛛网膜下腔引流就能自行治愈。采用上述方法，至今我科还没有出现术中脑脊液漏修补后出现再漏或合并脑膜炎的案例。

　　围手术期处理：

　　由于库欣病术前出现的高血压、高血脂、高血糖、电解质紊乱、骨质疏松、骨折等要严密监测相关指标并对症治疗，对术前出现精神障碍者，在积极对症治疗的情况下，抓紧术前准备时间尽快手术。术后密切注意血F、电解质、血压和尿量变化，措施包括：⑴术后每天早晨急查电解质和血糖并予对症治疗，如果出现电解质紊乱，及时调整输液中离子浓度；⑵由于库欣病术中常规要探查垂体后叶，术后出现尿崩的可能性要高于其它激素分泌性的垂体腺瘤，所以术后要密切观察患者每小时、每24小时尿量，明确尿崩症的治疗措施包括：口服双氢克脲噻（50mg tid）和痛可宁（400mg tid）或者弥凝（推荐剂量是0.05mg~0.1mg  q8h~q6h，根据尿量逐渐减量至停药）并适当主动限水。多数情况下为一过性尿崩，有时会有迟发性尿崩，出现在术后一周出院前后，经过上述治疗后均能治愈；⑶密切观察患者症状体征，主要包括明显乏力、胃纳差、心悸、气短等，在排除或纠正血容量不足、水电解质紊乱后，很可能是由高皮质醇状态很快降至正常或皮质醇低下时的症状。术前宣教非常重要，在患者术前谈话时将上述可能出现的术后变化告知患者，并告知其出现上述情况是肿瘤切除，手术成功的体现，在患者有心理预期的情况下，一旦出现上述不适反应，患者容易配合医护人员的治疗；⑷术后激素测定：术后第二天早晨常规查血F和ACTH，并开始留24小时尿查UFC，在术后很快出现的皮质醇低下症状，一定要在留取血标本查血F后，再补充糖皮质激素，在补充激素后，要再查血F，并在化验申请单上表明已用的激素量。出院前常规查垂体前叶激素，并结合激素值和患者症状体征决定是否予激素替代治疗。我们的经验是，如果术后有皮质醇低下的表现但不严重，对症治疗能缓解，即使皮质醇水平较低，也可以暂时不补充激素；如果术后有严重的心悸和电解质紊乱，单纯对症治疗无法缓解，可以静脉用氢化可的松50~100mg q12hr,入500ml液体中缓慢输入，3-5天后改为强的松5mg tid，以后根据情况逐渐减量。如果术前或术后出现甲状腺功能低下，予优甲乐对症治疗。

　　疗效判定和随访：

　　库欣病经蝶窦入路手术后总体长期缓解率在66~91％，治愈率的高低与病理、肿瘤大小和侵袭性、手术医师的经验、是否术中做瘤周垂体组织切除密切相关。我科519例病理为腺瘤、增生和病理阴性者，术后近期治愈率（术后>6个月）分别是85.5％、24.4％和46.1％。与同样大小的其它分泌性垂体腺瘤相比，库欣病的治愈率要低于生长激素腺瘤，这是因为垂体ACTH腺瘤更容易侵犯瘤周垂体和后叶，我们观察到对微小腺瘤，术中同时行瘤周垂体组织大部分切除患者的疗效要优于单纯微腺瘤切除。目前对术后治愈的评价还缺乏统一的标准，比较公认的标准是术后血F<50nmol>50％为缓解。我们与Yap等均认为术后较低水平或不能测出的皮质醇水平预示着长期治愈的可能性较大，但仍有复发的可能，我们观察到术后垂体功能低下患者随访8年仍有复发，文献报道复发性库欣病的发生率为15％，我科对一组平均随访33.5个月的库欣病研究发现复发率为10.2％，随着随访时间的延长，复发率比统计数值会增加，所以我们建议随访时间一般为术后3个月、6个月，之后根据情况每年复查一次。如果明确复发，根据具体情况决定选用再次经蝶手术、垂体放疗还是肾上腺切除。

　　库欣病的手术治疗目的是切除肿瘤、治愈或改善高皮质醇血症所致的全身代谢紊乱、维持正常的垂体－靶腺轴的平衡，较其它无功能型或激素分泌型垂体腺瘤的治疗更具挑战性。治愈的患者有获得新生的感觉，能极大地增强了患者的自信心和战胜疾病的勇气，有利于患者社会角色回归正常。而认识库欣病并予规范化的治疗，仍需要神经外科医生继续不懈努力，进一步提高经蝶窦入路手术的疗效来实现。