渗透性神经脱髓鞘综合征（osmotic demyelination syndrome, ODS）是一种严重的神经系统疾病，主要表现为脑桥中央髓鞘溶解症（central pontine myelinolysis, CPM）和脑桥外髓鞘溶解症（extrapontine myelinolysis, EPM），其发病率不详，具体机制还不十分明确。1976年Tomlinson首次提出治疗慢性严重低钠血症时，快速纠正血钠水平可能出现严重并发症ODS1。此后，又有证据表明，长期酗酒、营养不良、长期使用利尿剂、肝功能衰竭、烧伤等也可能成为ODS危险因素。本文将介绍神经系统疾病所致低钠血症相关的ODS，综述发病机制及临床诊疗的相关进展。

　　1、神经系统疾病与低钠血症

　　神经系统疾病导致的水盐代谢紊乱问题中，低钠血症较常见。中枢性低钠血症主要与神经系统原发病（包括颅脑损伤、颅内炎症、颅内出血、颅内肿瘤等）、神经外科手术、服用嗜神经药物相关。可以表现为脑性耗盐综合征（cerebral salt wasting syndrome, CSWS）和抗利尿激素分泌不当综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH）。CSWS主因脑功能失常导致肾功能改变，钠盐由尿液丢失。SIADH则主因抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的过度分泌导致。

　　各种因素引起下丘脑-垂体系统功能紊乱时，出现的低钠血症与ODS发生关系密切。最为常见的是蝶鞍区肿瘤。Tsutsumi 3和Srimanee等4分别报道过蝶鞍区颅咽管瘤及垂体促性腺瘤相关的低钠血症所致ODS，指出垂体激素的变化导致低钠纠正过程中血钠水平不可控性，更容易出现ODS。

　　2、低钠血症相关的ODS临床表现与诊断

　　低钠血症相关ODS发生过程中，第一时相是低钠导致的脑病表现，随后，在快速纠正钠水平至正常时得到缓解，但一段时间后神经系统症状将进一步恶化，此即进入第二时相，预示着ODS的开始。ODS的临床表现谱很广泛，可以没有任何临床症状，也可以在典型综合症表现（假性延髓麻痹和痉挛性瘫痪）之余出现一过性脑病、失语、行为改变、麻木和昏迷。CPM表现包括构音不良和吞咽困难（继发于皮质延髓束受损）；如果病变累及到脑桥背侧部，将出现瞳孔和眼球运动异常。另外，患者可有意识障碍，严重的可以表现为“闭锁综合症”。EPM主要对称地累及下丘脑、新纹状体等区域。如果EPM的表现叠加到CPM吞咽困难（继发于皮质延髓束受损），起初迟缓型轻瘫（皮质脊髓束受损）将逐渐转变为痉挛性（脑桥基底部受损）之上，那么诊断将变得非常困难，临床上患者可以表现为精神行为的改变和运动异常。

　　诊断有赖于临床表现与影像学证据。临床上，不论低钠血症的原因和具体的治疗方法是什么，只要存在迅速的血钠上升（≥10mEq/L/d），就可能导致髓鞘溶解。尤其是慢性低钠血症（超过48h）的纠正中，应更加注意ODS的可能。

　　当出现前文所述的临床表现时，首选MRI检查，CPM的MRI特点为T1相低信号，T2相高信号。Moreno等对13名临床诊断为ODS的患者进行MRI研究：虽然临床表现轻重不一，基础病差别悬殊，但所有患者的T2相和FLAIR相脑干均出现了典型ODS的影像表现。弥散加权成像（Diffusion weighted imaging , DWI）可以检测到T2相上检测不到的病变，曾有病例汇报显示，某瘫痪病人发病24h内DWI显像发生改变，而在这段时间常规MRI是检测不出明显变化的。

　　值得注意的是，从发病到MRI出现影像学变化有时间延迟的现象。一般发病10-14天后MRI可能出现较前更有意义的变化。但是由于CPM的MRI表现非常特异，以至于很多人习惯于根据MRI即得出诊断，容易在早期漏诊此类患者，目前文献报道的诊断标准尚没有提及病理学证据。尽管如此，MRI不能提供关于预后的信息，也不能通过病变的范围和时程来预测疾病结局7。并且，许多临床病例表明：MRI影像学的病变范围与临床神经功能损害程度或者病程本身也没有必然联系。

　　3、病理生理机制

　　关于低钠血症纠钠过快导致ODS的确切发生机制众说纷纭，其中比较有代表性是凋亡假说。该假说认为代谢压力导致的神经胶质细胞凋亡是ODS发生的最根本原因。

　　神经胶质细胞作为ODS的敏感细胞，在调节细胞外渗透压和电解质平衡方面作用显著。低钠时大脑间质处于低渗状态，胶质细胞通过水通道将水转运入细胞内，导致细胞肿胀。为了避免进一步细胞肿胀，细胞将把渗透活性物质转出胞外以降低胞浆的渗透压，从而限制水的累积。一旦血清钠升高，正常细胞外渗透压恢复，水将从缺离子以及低渗状态的细胞转运出去间质内，这将导致细胞相对脱水。细胞为了减少自身皱缩，又必须启动维持胞内渗透压的途径，此时胶质细胞为了调整胞内电解质水平，必须活化Na+-K+-ATP泵（NKAT）来转运离子，因此带来代谢压力，而胶质细胞的代谢特点和结构决定其对能量耗竭非常敏感，最终通过谷氨酸毒性代谢途径激活细胞凋亡。

　　事实上，ODS中CPM更加常见，髓鞘溶解容易发生在脑桥与其解剖生理结构密切相关。在脑桥内，轴突和神经胶质细胞格状聚集，形成紧密的线性结构，限制了空间的灵活性以及细胞体积的增大。因此，在低钠时这些细胞只能丢失更多的离子而不是增大容积来维持细胞稳定性，这样一来，低钠时它们更容易破坏。同时，这种格状聚集限制了糖的储存和转运，又由于脑桥由基底动脉穿支血管供血，供应脑桥中部的血管很细，压力低，因此本身灌注相对较差。这种灌注上的劣势在代谢降低时便突现出来。

　　证据表明，ODS病程中胶质细胞的聚集现象尤为重要。Takefuji10研究了发生髓鞘溶解部位的小胶质细胞聚集情况及其所释放的细胞因子。给大鼠输注dDAVP辅以液体饮食建立低钠模型。7天后，迅速注射高张盐水以纠正血清钠水平。这些大鼠逐渐出现严重运动障碍，并发现它们的中脑及大脑皮层出现了显著的脱髓鞘变化。同时，在脱髓鞘区域观察到大量小胶质细胞聚集，并表达肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor ，TNF）-α、干扰素（interferon，IFN）-γ和诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）等促炎因子。实验组对这些低钠血症迅速纠正的大鼠以洛伐它丁（lovastain，洛伐它丁可抑制小胶质细胞聚集，减少脱髓鞘部位表达TNF-α）处理，发现神经机能损害的状况和脱髓鞘程度都显著改善。这提示洛伐它丁可能具有抑制脱髓鞘的作用。Lwama 11对快速补钠致ODS的大鼠模型进行早晚期观察，发现脱髓鞘部位的小胶质细胞数目随时间逐渐增长，早期就可以表达TNF-α、白介素（interleukin ，IL）-1β、IL-6，以及MMP。后期小胶质细胞同时可以表达神经营养因子并吞噬脱髓鞘产物。星形胶质细胞数目在脱髓鞘部位随时间延长而增加，并延伸足突，后期表达神经生长因子和神经胶质细胞系相关营养因子。因此，小胶质细胞在ODS中随病程进展由初期破坏作用逐渐转化为保护作用，星状胶质细胞则在后期起保护作用。在迅速纠正血钠早期，小胶质细胞出现的过量促炎反应可能作为ODS治疗的靶环节。

　　4、神经系统疾病所致低钠血症发生ODS的治疗与预防的治疗

　　处理ODS有些关键原则，要及时识别危险因素，如酒精摄入过量、营养缺乏致体重明显下降等，当然，更要注意纠正血钠速度不宜过快。

　　近期有实验表明，CPM开始出现髓鞘溶解相关症状时，使用抗利尿激素治疗可以改善病情。如果发生低钠血症过度纠正的情况时，应用去氨加压素片（desmopressin，AVP）对于抑制病情进展有显著疗效。对于已经达到或超过补钠程度极限的患者，如果仍排出低渗尿液，可静脉输注去氨加压素，来预防或者逆转血钠水平的过度上升。

　　出现严重髓鞘溶解时，后期的支持治疗至关重要。有人根据代谢压力导致神经胶质细胞凋亡这一假说，认为支持治疗中应尽量减小代谢压力，最大化补充高能和抗氧化物质。具体来说就是及时补充大剂量维生素，尤其对于亚临床硫胺缺乏患者，要补充硫胺以及自由基清除剂（维生素E、C）。

　　针对CPM已报道的应用促甲状腺激素释放激素、甲基强的松龙以及免疫球蛋白等治疗方法尚缺乏循证医学的证据，且具体作用机制也不清楚，因此说服力有限。近期发现米诺环素可有效降低脑脱髓鞘作用，临床症状也得到改善，能有效降低低钠血症快速纠正后的死亡风险。理论基础可能与米诺环素降低血脑屏障通透性，抑制胶质细胞活化，降低了IL-1α的表达和蛋白质亚硝基化等相关。

　　5、预防低钠血症的处理

　　低钠血症相关ODS的预防，关键在于低钠血症的合理处理。显然，必须弄清低钠的原因（抗利尿激素分泌异常综合征，肾上腺机能减退，失盐型肾病等），针对病因的处理必须格外重视。

　　无症状低钠血症的处理

　　对于无明显症状的低钠血症患者，总的原则是并不急需干预。有的患者由于慢性适应，即使血钠水平已经降到115-120mmol/L，也可以没有任何显著的症状。但有些患者可有疲倦、嗜睡、恶心、步态异常、注意力异常等轻度障碍。临床上应当及时识别这类患者，避免一些可逆的容量过度因素持续存在。

　　有症状低钠血症的处理

　　低钠血症的治疗，不论是病因治疗还是纠正血钠的具体措施，与ODS的发生都没有直接关联，而纠正血钠的速度则至关重要。任何低钠血症患者的治疗必须考虑纠钠速度这个问题。

　　不少人都意识到处理低钠血症的窘态是“做与不做似乎都不对”，指的是快速与慢速纠钠的后果，一方面是快速补钠会导致ODS发生，另一方面是由低钠血症补钠过慢导致的脑水肿，这两者不可能在处理中得到完全平衡。

　　急性低钠血症的治疗（低钠血症发生时间短于48h）。

　　回顾性研究表明，急性低钠血症快速纠钠预后良好。即使血清钠有快速和较大幅度的上升，患者很少发生神经系统并发症。也有部分案例报道急性低钠血症快速纠钠可以导致髓鞘溶解，但是证据表明纠钠速度低于3-4mmol/L可能增加患者急性或者术后低钠血症的死亡风险。考虑到脑水肿死亡风险远远高于快补钠导致的个别ODS风险，对于急性低钠血症仍然采用快速纠正血钠水平的方法。但是，临床在判断急慢性时并没有客观统一的标准。因此，只要怀疑是慢性的，就不可以简单快速纠钠。

　　慢性低钠血症的治疗（低钠血症超过48h或者不能判定低钠时程者）

　　限制纠钠速度24小时内不超过10-12mml/L，48h内不超过18mmol/L，通常可以避免ODS的发生。但具体治疗中也不是绝对的。当患者存在营养不良、酗酒、进展期肝病等时，则更加容易出现ODS。Pietrini V报道了乳腺癌根治术后患者出现低钠血症，按照标准速度补钠后仍出现CPM，Georgy V等18报道了一名血钠水平105 mmol/L的37岁酗酒女性，补钠速度未超过每天8mmol/L，仍出现CPM。另有报道4年神经性厌食史的19岁女性患者出现低钠血症，在根据指南慢速补钠一周后出现MRI可见的CPM和EPM。Sajith报道41岁女性反复呕吐导致慢性低钠血症，慢速纠钠后出现了急性帕金森样疾病，MRI提示EPM。值得注意和庆幸的是，这些病例的预后相对较好，神经功能也恢复尚佳。

　　在低钠治疗过程中由于患者机体对低钠血症存在“自身纠正”而很难被认识到，并发症往往由此而来。在没有ADH的分泌释放时，患者可能排出大量稀释尿液，这样可以导致血钠水平上升超过每小时2mmol/L，12小时之内就可能出现危及生命的过量纠钠问题。由于存在上述危险，外源性纠钠的速度一般调整到约每天8mmol/L，并且需要经常监测血钠水平及排尿情况。

　　临床上，对于血钠水平上升速率的掌握往往都是间接检查获得的，实际纠钠的速度可能比预计的要快很多。另外，建议经口进食的患者服用正常钠含量的食物，而无需在正常基础上再添加钠，目的也在于尽量缓慢地纠正低钠血症。另有人建议初始治疗将患者维持在轻度低钠血症水平，对于存在髓鞘溶解危险因素（低钾、肝病、营养不良、烧伤）的患者，补钠可能需要更慢。而如果是重度低钠血症，考虑到低钠本身的严重损害已经超过了髓鞘溶解，可以采用快速而限制性的补钠方法，如对于慢性低钠血症合并癫痫患者，需要及时处理。一般来讲，如果24小时血清钠上升总量不超过10mmol/L或者48小时内不超过18mmol/L，则是可行的。

　　此外，AVP受体拮抗剂在低钠血症的治疗中也逐渐受到关注。AVP受体拮抗剂可以选择性增加肾脏对于自由水的排泄，因此可以作为治疗低钠血症的有效药物。目前常用药物为考尼伐坦（conivaptan）。考尼伐坦在正常容量和高容量的低钠血症患者中的使用已经得到FDA的批准。理论上说，AVP受体拮抗剂和高渗盐水可以在有症状低钠血症患者初始治疗中同时使用，当患者血钠水平上升至一定程度，临床症状得到改善时，高渗盐水即可停用。此后以利尿剂完成余下的补钠目标。不过，这种治疗方案的正式开展有待进一步临床实验证据。

　　低钠的症状纠正后，补钠的速度需要进一步减慢，而且此后仍需频繁监测患者血钠水平及上升速率。此外，在预防ODS方面，Soupart的动物实验结果表明尿素可以快速减轻脑水肿和降低颅内压，继而改善低钠血症，降低髓鞘溶解的发生率，具有特殊的脑保护作用。

　　6、预后

　　报告25例ODS患者，血钠水平均低于120mEq/l，临床有神经系统症状，全部患者接受了静脉输注3％NaCl治疗。结果表明，11人出现“良好”结局，13人出现“不良”结局。良好结局的11人种有7人完全恢复，余下的患者达到功能独立，仅留下轻微的认知障碍或者锥体外系后遗症，不良结局的13人中，12人死亡，1人处于持续植物状态。单因素分析中，与不良结局密切相关的有3个因素：低钠血症血钠水平≤115 mEq/l ；合并低钾血症；入院时GCS评分≤10。而临床特点、原发病、ODS类型、脑电图和MRI特点均不能作为预后评价指标。多因素分析中，仅有血钠水平的影响最为显著。

　　7、展望

　　非重度低钠血症和严格慢速补钠的患者仍发生ODS的病例提示我们，有更加深入的发病机制有待研究，这些机制可能与调控细胞凋亡系统中的某些细胞因子相关，尤其是那些同时与能量代谢相关的因子。在未来的实验研究中在建立存在渗透压力动物模型的同时，应探索是否同时存在能量代谢异常；在糖代谢通路异常的动物模型中应找到有意义的结构突变以解释ODS的易患因素。低钠血症的治疗方面，AVP受体拮抗剂有待于进一步临床试验去验证。