[摘要] 背景和目的：晚期大肠癌的预后因素分析有利于其个体化的综合治疗，而国内外相关文献报道不多。本文探讨晚期大肠癌临床病理特征及不同治疗方法对其生存的影响。方法：对北京协和医院近5年化疗的143例晚期大肠癌患者采用单因素和多因素回归分析方法分析其预后影响因素。结果：143例晚期大肠癌患者中位生存期20.0个月。单因素分析表明，确诊晚期时转移器官数目、腹膜转移、癌胚抗原（CEA）≥50ng/ml、乳酸脱氢酶（LDH）及碱性磷酸酶（ALP）升高、肠道外转移灶综合治疗、转移灶曾行根治性切除术为预后影响因素（P＜0.05），新药联合分子靶向治疗、两种新药序贯化疗、单种新药化疗、不规范应用新药化疗及氟尿嘧啶类化疗组的中位生存期分别为26.0、24.0、21.0、9.0、14.0个月，前3组分别与后2组间生存有统计学差异（P＜0.05）。回归分析显示转移器官数目、ALP升高、全身治疗方案、肠道外转移灶综合治疗、转移灶根治性切除术是影响晚期大肠癌患者生存的独立因素。结论：确诊晚期时单器官转移、ALP正常、肠道外转移灶综合治疗、转移灶的根治性切除、新一代化疗药物的规范应用及联合分子靶向治疗是提示晚期大肠癌患者预后好的独立因素。
　　近年来大肠癌的发病率在我国呈上升趋势。约40％的患者确诊时已是晚期，而进行根治性手术的患者中约有50％将会复发转移。晚期大肠癌的5年生存率不足10％，随着氟尿嘧啶（5-FU）用法的改进、新一代化疗药物草酸铂（OXA）和伊立替康（CPT-11）应用、分子靶向治疗药物的出现，其预后近年逐渐改善。晚期大肠癌的预后因素分析有利于更好地做到个体化综合治疗，本文就我院近5年化疗的晚期大肠癌患者的生存情况进行回顾性分析。
　　资料和方法
　　1、病例资料：2002年1月至2006年12月间我院化疗的经病理证实并有完整临床资料的IV期大肠癌患者，共143例。患者年龄27～85岁，平均59.2±12.8岁。
　　2、 治疗方法：
　　2.1 全身治疗：归纳总结为5组：①“两种新药序贯化疗组” 24例，规范序贯应用OXA和CPT-11（联合5-FU或希罗达的双周或三周方案），一线方案失败后互为二线治疗；②“单种新药化疗组”64例，仅规范应用OXA和CPT-11两者之一；③“不规范应用新药化疗组”23例，不规律应用OXA和/或CPT-11（包括仅应用1～2周期后自行放弃OXA和CPT-11治疗、自行推迟化疗2周以上、剂量无故降低20％以上）；④“氟尿嘧啶类化疗组”19例，仅应用5-FU和/或希罗达；⑤“新药联合分子靶向治疗组”13例，规范应用OXA和/或CPT-11，并联合分子靶向治疗。其中6例联合西妥昔单抗，3例联合贝伐单抗，另4例两者先后均有应用；2例靶向治疗一线应用，另11例二线以上应用。
　　2.2 局部治疗：93例患者肠道原发或复发病灶行姑息性手术；82例患者肠道外转移灶进行综合治疗（包括手术、放疗、介入栓塞灌注化疗、γ刀、超声聚焦治疗等）；8例曾行转移灶根治性切除术。局部治疗由经治医生制定和患者自行选择。
　　3、预后分析：生存期计算从确诊晚期至末次随访或死亡时间。对患者确诊晚期时不同临床特征（年龄、性别、肿瘤原发部位、复发转移时限性、转移器官数目、肝脏转移、肺脏转移、腹膜转移、CEA、LDH和ALP）、病理低级别组及高级别组间[依据WHO分类标准［1］，高分化及中分化腺癌归入低级别组，低分化腺癌（包括黏液腺癌及印戒细胞癌）归入高级别组]、不同全身治疗和局部治疗方法间进行单因素生存分析。单因素分析显示与预后相关的诸因素再进行多因素分析获得独立预后因素。
　　4、随访情况：随访至2007年3月底，1例失访。
　　5、 统计方法：采用SPSS12.0软件进行统计分析。应用Kaplan-Meier进行生存分析，Log rank法检验组间差异，Cox回归模型进行多因素分析。
　　结果
　　1、总生存情况：143例晚期大肠癌患者中位生存期（95％可信区间）20.0（17.8～22.2）个月。
　　2、单因素分析：
　　2.1不同临床特征、病理类型的生存情况比较：确诊晚期时患者年龄、性别、复发转移时间、肝脏转移、肺脏转移及肿瘤原发部位、病理类型与预后无关（P>0.05）；而转移器官数目、腹膜转移、CEA、LDH及ALP升高与预后有关（表2）。
　　2.2不同治疗方法的生存情况比较：
　　2.2.1  不同全身治疗方案间生存情况比较：新药联合分子靶向治疗组、两种新药序贯化疗组、单种新药化疗组、不规范应用新药化疗组、氟尿嘧啶类化疗组中位生存期（95％可信区间）分别为26.0（14.7～37.3）、24.0（16.3～31.7）、21.0（18.5～23.5）、9.0（7.4～10.6）、14.0（5.5～22.5）个月。其中新药联合分子靶向治疗组、两种新药序贯化疗组、单种新药化疗组分别与氟尿嘧啶类化疗组间生存有统计学差异（P值分别为0.003、0.003、0.011），与不规范应用新药化疗组间生存亦均有统计学差异（P值分别为0.000、0.000、0.000），而其他组间生存无统计学差异（P>0.05）。
　　2.2.2  不同局部治疗方案间生存情况比较：肠道外转移灶进行综合治疗的82例患者与61例未进行综合治疗患者的中位生存期（95％可信区间）分别为24.0（20.9～27.1）和14.0（10.0～18.0）个月（c2=16.00，P=0.000）；肠道原发或复发病灶手术治疗的93例患者与肠道病灶未手术的12例患者中位生存期（95％可信区间）分别为20.5（16.1～24.9）和12.0（9.3～14.7）个月（c2=2.89，P=0.089）；8例曾行转移灶根治性切除术的患者随访时间19.0～51.0个月，2例死亡，中位生存期尚未达到，而135例复发转移灶未能根治性切除的患者中位生存期19.0个月（c2=9.44，P=0.002）。
　　3、多因素分析：将单因素分析中与预后相关的诸因素纳入多因素回归分析，采用向前逐步回归法（ Forward:LR）。结果显示确诊晚期时转移器官数目、ALP升高、全身治疗方案、肠道外转移灶综合治疗、转移灶根治性切除术是影响晚期大肠癌患者生存的独立预后因素。
　　讨论
　　1、治疗方案对生存的影响
　　全身治疗是多数晚期大肠癌的主要治疗手段。多年以来，5-FU一直是其化疗的基石，但5-FU/LV（甲酰四氢叶酸钙）方案中位生存期仅约12个月。新一代化疗药物CPT-11、OXA的应用改变了其治疗和预后。Saltz、Douillard等的随机对照研究均显示5-FU/LV联合CPT-11可延长生存。De Gramont等对比研究5-FU/LV联合OXA和单纯5-FU/LV一线治疗晚期大肠癌，未接受二线OXA和CPT-11治疗的患者亚组分析示联合OXA组生存优势达统计学意义［4］。2004年Tournigand等的研究进一步表明病程中OXA、CPT-11及5-FU三类药物均规范应用的患者中位生存期进一步提高至21个月左右。Grothey等总结2004年以前7项Ⅲ期临床研究后发现，研究中OXA、CPT-11及5-FU三类药物均应用的患者比例越高其中位生存期越长，两者显著性相关，提示晚期大肠癌病程中三类药物均应用有利于保证化疗的最大获益。而分子靶向药物的出现是内科治疗最引人注目的进展，贝伐单抗提高晚期大肠癌生存已得到证实。新的氟尿嘧啶类口服制剂希罗达是5-FU的前体，临床试验结果显示其有望代替5-FU联合CPT-11、OXA治疗晚期大肠癌。基于上述研究结果，我们对本组病例的内科治疗进行分组时按照靶向治疗和新一代化疗药OXA、CPT-11的应用情况而定，并将希罗达和5-FU归为同组。
　　与文献结果相似，在本研究中，氟尿嘧啶类化疗组、新一代化疗药物单药组、两类新药序贯化疗组、联合分子靶向治疗组生存期依次逐步有提高趋势。多因素分析显示新一代化疗药物的应用、联合分子靶向治疗较氟尿嘧啶类化疗降低晚期大肠癌患者的死亡风险，明显改善生存，是独立预后因素。联合分子靶向治疗后患者中位生存期虽长于单纯应用新一代化疗药物，但未达统计学差异，考虑和本组病例数少、靶向治疗在多数病例病程中应用较晚有一定关系。而新药不规范化疗组与氟尿嘧啶类化疗组间生存无统计学差异，明显差于新一代化疗药规范应用，说明即使应用OXA和CPT-11，如果疗程、剂量、治疗密度不够可明显影响疗效。
　　局部治疗方面，我们的分析显示肠道外转移灶介入、放疗等综合治疗能降低晚期大肠癌的死亡风险，是独立预后因素，提示多学科综合治疗对患者生存可能有实质性意义。研究发现转移灶根治性手术切除的晚期大肠癌有望长期生存，而本组病例中曾行转移灶根治性切除术的8例患者随访19.0～51.0个月中位生存期尚未达到，明显长于对照组。在多因素分析中转移灶根治性切除是提示预后好的独立因素。单因素分析中肠道有原发或复发病灶的患者肠道病灶手术者生存期长于未手术者，但未达到统计学意义。上述结果证实了手术治疗在晚期大肠癌治疗中占有一定地位。
　　2、临床病理特征对生存的影响
　　在选择什么样的临床病理特征进行生存分析时我们参照了国外一些Ⅲ期临床研究，纳入了转移器官数目、年龄、性别、肿瘤指标等项目。我们在回归分析中发现与预后相关的临床病理因素有确诊晚期时转移器官数目、ALP升高情况。多器官部位转移患者死亡风险是单器官转移者的1.95倍，这与诊断时转移部位多的患者病情更晚期有关，结果和国内外文献报道一致。ALP升高是不良预后因素，死亡风险是正常患者的2.70倍，和GERCOR研究结果一致，但不同的是我们没有发现CEA、LDH升高程度是独立预后因素。另外，单因素分析中腹膜转移不利于预后，考虑和这部分患者容易出现腹水、肠梗阻等并发症导致营养不良和不能耐受规范化疗有一定关系，如何就此拿出更好的应对策略仍是摆在我们面前的一个挑战，国外初步研究报道细胞减灭术和腹腔热灌注化疗可能使部分患者长期生存，但并发症和围手术期死亡率也不容忽视。
　　综上所述，我们认为，单个器官部位转移、ALP正常是提示晚期大肠癌好的生存预后的独立因素，肠道外转移灶综合治疗、转移灶的根治性切除、新一代化疗药物的规范应用及联合分子靶向治疗可使患者生存获益。早期诊断、规范治疗对改善患者预后非常重要。