心血管系统药物
在致QTc间期延长的多种心血管系统药物中,发生率最高的是抗心律失常药,常见有Ⅰa类(Na + 通道阻滞剂)与Ⅲ类(K + 通道阻滞剂)。前者主要通过抑制K + 外流从而使动作电位时程、QT 间期延长。后者多数通过作用于快速延迟整流钾电流(Ikr),而Ikr是心动过缓时的主要复极电流,在心率减慢时其抑制作用会加强,易发生TdP。但是,胺碘酮仅延长QT间期而不增加复极离散,故TdP的发生率较低。
新一代的抗心绞痛药物雷诺嗪也阻断IKr,但因为此药物也可能阻断生理性的晚钠电流,因而其延长QT间期的程度很有限。在大型的临床试验中,雷诺嗪也被认为与TdP的发生率增加无关。利尿剂中吲达帕胺和莫昔普利能延长QT间期,但尚缺乏足够临床证据证明其有致TdP的风险。
非心血管系统药物
非心血管系统药物属于致QT间期延长的低危型药物,但这类药物覆盖范围广,品种数量大,它们的危险性也不可低估。
抗菌药物
能够引发QT 间期延长的抗菌药物(喹诺酮类、大环内酯类、唑类、抗真菌药等)中, 大环内酯类药物导致QT间期延长和TdP的概率最大,而一直以来阿奇霉素被认为是其中较为安全的一种,但近年来,出现了服用常规剂量阿奇霉素引起QTc延长乃至心脏停搏的病例报道。2013 年美国FDA也发出警告称,阿奇霉素用于高危人群(如老年、有心脏基础疾病、存在低血钾或镁)时可能导致心脏电生理活动异常改变,从而引发致命性心律失常。
胃肠动力药
根据亚利桑那教育和治疗研究中心列出的可引起TdP 的最新药物清单所示,西沙比利引发TdP的风险小至0.001%。多潘立酮引起TdP的发病率虽然未知,但通常认为要大于西沙比利。此药可经过静脉、口服、吸入途径引发TdP,其发生与阻断HERG编码的钾离子通道影响Ikr有关,应避免与强CYP3A4抑制剂和其他QT延长药物联用。
抗组胺药
已知依巴斯汀、咪唑斯汀可延长QT间期引发严重的心律失常如TdP。特非那定和阿司咪唑因数起引发TdP发作致死的病例而在美国撤市。氯雷他定在肝脏中被细胞色素P450同工酶CYP 3A4清除,当与某些酶抑制剂如大环内酯类、唑类抗真菌药等联用时,TdP发生风险会增大。西替利嗪是第一代抗组胺药羟嗪的衍生物,主要以原形从肾脏排出,与羟嗪相比,很少有数据证明西替利嗪可致QT间期延长,但肾衰会导致西替利嗪在体内积聚,因此对肾衰病人应避免使用此药物。
其他药物
此外,某些抗精神病药和抗抑郁药、镇静镇痛麻醉药、抗肿瘤药等也可致QTc间期延长、TdP发作。对抗精神病药伊潘立酮的全基因关联研究表明其引起QT间期延长与6号染色体上CERKL and SLCO3A1 基因的SNP有关。抗肿瘤药中,三氧化二砷、奥沙利铂及多种分子靶向药物均可QTc延长、TdP发作。
药物联用
药物联用导致QTc延长的机制主要有两种:1、两种或以上引发QT 间期延长的药物药效学叠加作用. 2、与降低延长QT 间期药物清除率的药物联用后使血药浓度增加。例如:甲硫哒嗪在体内被CYP2D6生物灭活,因而当联用CYP2D6抑制剂如奎尼丁、氟西汀时,甲硫哒嗪的血浆药物浓度会增加,可能会导致QTc延长乃至TdP的发生。
药物引起QTc间期延长的遗传易感性
近年来关于QTc间期延长的遗传易感性是研究的热点。主要包括引起LQTS的基因突变和基因多态这两点。大约2/3的 LQTS的发生来自于KCNQ1或KCNH2的突变。它通过导致3期复极化的波动引起动作电位时程和QT间期的延长。药物引起的QT 间期延长和TdP 也可能预示着存在LQTS 基因的缺陷。事实上,在对单纯由药物引起的获得性LQTS 的个体进行先天性LQTS 的三个主要易感基因检测的阳性结果占到约10% ~15%。另外在编码心肌离子通道的基因中存在大量的基因多态,其中某些能够降低复极储备,发挥修饰效应。例如:在非洲黑人中,SCN5A-S1103Y是最常见的多态。10%- 15%的人是这种非同义单核苷酸多态的杂合子。对于非洲裔美国人来说,细胞酸中毒时SCN5A-S1103Y被认为可以增加晚钠电流,这与临床上致心律失常和早年(婴儿)的猝死有关。一项英国的针对白人的队列研究研究显示NOS1AP 基因的rs10800397 SNP与药源性的LQTS尤其是胺碘酮诱发的QT间期延长有关。
目前遗传易感性与用药风险之间的关系还不明确,因此需要对高风险和低风险的药物进行一个相对区分,高风险药物如抗心律失常药、美沙酮、氟哌啶醇,这些药物可能会使携带基因突变的个体出现TdP的风险增加。而低风险的药物如莫西沙星,可能需要其他危险因素的参与,如电解质紊乱,方能引发TdP。
QTc间期延长的其他危险因素
大量研究表明,在住院患者中女性发生TdP的风险明显高于男性,大约是男性的2倍,一些研究认为这种差异是由于性激素调控相关的离子通道所引起的。>65岁的老人发生TdP 的风险高于年轻人。TdP的易感因素还包括扩张型心脏病、心衰、心肌缺血、糖尿病、甲状腺功能减退、肥胖、心动过缓和电解质紊乱(主要是低钾和低镁)等。因此,当多种危险因素作用于同一人时,服用药物引起QTc间期延长和心律失常的发生风险会增加。
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