利尿剂从20世纪40年代开始应用于心力衰竭(HF，heart failure)的治疗，至今仍是急、慢性心力衰竭标准治疗方案中必不可少的药物。与其他治疗心力衰竭的药物相比，利尿剂是迅速缓解心力衰竭急性发作症状的首选药物，可使肺水肿和外周水肿在数小时或数天内消退,并能有效控制液体潴留。

　　利尿剂使用恰当与否不仅与不良反应的出现密切相关而且还会显著影响其他治疗心力衰竭药物的疗效，从而影响患者的预后。因此，合理使用利尿剂是治疗急、慢性心力衰竭尤其是重症心力衰竭的基石。

　　一、利尿剂的应用现状

　　回顾利尿剂在心力衰竭治疗中的应用历史，我们发现，数十年的临床应用，已经让临床医生对于利尿剂快速利尿及改善症状的疗效达成共识。美国每年有100万患者因急性失代偿性心力衰竭(ADHF，acute decompensated heart failure)住院，其中90％的患者应用利尿剂，足见利尿剂在HF治疗中应用的普遍性。

　　尽管对于利尿剂的用法积累了大量的临床经验，但高质量的循证医学证据却很少。目前，由于没有确切的证据指导利尿剂的使用，造成不同医疗单位、不同医生在实际临床工作中对该药的使用方式和剂量存在很大差异。如果利尿剂使用不当,反而会造成患者病死率的增加,因此,必须重视利尿剂的科学与合理应用,尽量避免不良反应,使患者从中受益。

　　二、利尿剂的种类与特点

　　合理应用利尿剂,首先要对利尿剂的药理特点有所了解。常用的利尿剂有袢利尿剂和噻嗪类利尿剂。不同的利尿剂作用部位不同，作用机制也各不相同。利尿剂的药理效应由该药到达其作用位点的剂量(由尿流速度决定) 和利钠反应的关系决定，这种关系适用于所有利尿剂。

　　醛固酮受体拮抗剂，主要适用于中、重度心力衰竭，NYHA分级心功能Ⅲ、Ⅳ级患者及急性心肌梗死后并发HF的患者，但应严密监测肾功能和可能发生的高钾血症。但HF治疗中应用此类药物的目的是生物学治疗，所以药物剂量不宜过大，如螺内酯用量为10-20 mg/d。

　　作用于远曲肾小管的噻嗪类利尿剂增加尿钠排泄的分数仅为钠滤过负荷的5％-10％，并减少游离水的清除，在肾功能中度损害(肌酐清除率<30 ml/min)时失效。所以,噻嗪类利尿剂仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压而肾功能正常的HF患者。氢氯噻嗪100 mg/d时就已达最大效应(剂量-效应曲线已达平台期)，再增加剂量有害无利。

　　袢利尿剂增加尿钠排泄可达钠滤过负荷的20％-25％，且能加强游离水的清除,剂量与效应呈线性关系。药物的药理特点决定了袢利尿剂(如呋塞米或托拉塞米)是多数HF患者尤其是重症HF急性期的首选药物，特别适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损的患者。所以,重症心力衰竭利尿剂的合理应用主要指袢利尿剂的合理使用。

　　三、利尿剂与心力衰竭预后的循证医学

　　利尿剂对HF病死率的影响仍无确切结论。短期临床对照研究显示常规利尿剂治疗可以提高患者活动量、降低慢性HF患者的病死率，并减少HF的恶化。而Eshaghian等[2]研究者所进行的一项长期随机对照研究表明使用利尿剂可以增加HF患者死亡危险，且袢利尿剂与HF死亡率呈剂量依赖关系，随着每日呋噻米剂量增加，4组患者的生存率逐渐下降( 83％、81％、68％、53％)。

　　在SOLVD 研究[3]中纳入左室射血分数<36％的HF患者,校正混杂因素(疾病严重程度,合并疾病和用药情况)后, 对利尿剂、HF进展及死亡进行回顾性分析，袢利尿剂增加死亡率。

　　DIG研究[4]将6797名地高辛干预治疗者按其使用利尿剂情况分为未使用利尿剂组、保钾利尿剂组(单用或合用) 、非保钾利尿剂组,采用精确匹配以控制基线的差异后仍然发现使用利尿剂增加31％的死亡风险。最近，ESCAPE[5]研究分析证实利尿剂的剂量与进展性心力衰竭住院患者6个月内死亡率呈线性相关。

　　近年来临床试验发现袢利尿剂(特别是大剂量时)与HF患者不良临床事件相关,引起了人们对其安全性的关注，不能回避利尿剂确实存在许多不良反应。

　　四、利尿剂的不良反应

　　(1)利尿剂的神经内分泌效应：袢利尿剂能够激活RAAS和SNS，这两者均是导致HF进展的病理基础。尽管利尿剂使用后导致的血容量减少也会引起RAAS和SNS的激活，但非容量机制在神经内分泌系统激活中也起重要作用，这包括阻止致密斑对氯化钠的吸收直接刺激肾素释放和肾组织中肾素基因表达的上调等。研究表明，袢利尿剂特别是呋噻米可使血中肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平均明显增加。

　　(2)利尿剂的血流动力学效应：对于ADHF，尤其是出现急性肺水肿的患者，静脉加用呋噻米可使左心室充盈压迅速下降，并立刻缓解症状，呋噻米还可以扩张血管，降低右房压和肺毛细血管楔压，最终减轻心脏前负荷。呋噻米介导肾素-血管紧张素产生，早期血管紧张素Ⅱ可刺激前列环素释放产生扩张血管作用。

　　但是，对于非充血性HF患者，加用利尿剂可产生相反的血管效应，小动脉收缩占据主导。早期研究指出HF患者长期利尿剂治疗可引起左室充盈压升高，心搏指数下降，泵功能下降。Kiely 等[8]提出呋塞米可增加全身及肺血管抵抗。

　　(3)对肾功能的影响：不恰当的大量使用利尿剂，会导致血容量不足，明显减少肾小球滤过率，还可能导致心肾综合征，更能增加血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI) 和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂出现肾功能不全的危险。美国国立ADHF登记研究发现，肌酐水平高者使用了利尿剂比未用利尿剂病死率更高，住院时间更长。研究表明无论慢性HF患者用药初始的肾功能如何，长期利尿剂治疗者的死亡率都比没有长期治疗者高。

　　(4)电解质紊乱：袢利尿剂导致电解质紊乱(低钾、低钠、低镁等)，其发生率从14％ -60％[12]。低钾程度与利尿剂剂量直接相关，而低钾直接增加心律失常和猝死风险。

　　五、利尿剂的合理应用

　　重症心力衰竭患者多为ADHF患者,其中许多患者长期应用口服利尿剂,且不同程度的伴有利尿剂抵抗。利尿剂用量不足会导致液体潴留,降低ACEI反应,增加使用β受体阻滞剂的危险;而用量太大,则会出现血容量不足,低血压,肾功能不全等危害,所以利尿剂治疗策略的选择更为困难。

　　2008年ESC指南明确指出利尿剂用于体循环容量负荷过重的AHF患者,给予负荷量后持续静脉滴注比单一弹丸式给药更有效,噻嗪类和螺内酯可与袢利尿剂联合应用，与单一药物大剂量相比，小剂量联合应用更有效，副作用更小。与增加利尿剂剂量相比，多巴酚丁胺、多巴胺或硝酸之类药物与袢利尿剂联合应用，更有效，而且副作用更小。这些措施可以协助减少利尿剂抵抗的出现。

　　为了进一步明确袢利尿剂临床应用的最佳剂量及最佳给药途径，美国国家心肺血液研究所心衰临床研究网络中心开展了一项多中心、随机对照研究，即利尿剂最佳治疗策略评估(DOSE)研究。

　　研究结果显示，每12小时静脉推注与持续静脉滴注，大剂量(平时口服剂量的2.5倍)与小剂量(平时口服剂量相同)，不同呋塞米治疗策略在患者总体症状的改善、肾功能变化等方面均无显著不同，而且持续静脉滴注并不能改善次要终点事件如尿量增加、体重降低、治疗失败等。

　　同时研究发现，治疗72小时后大剂量呋塞米组与小剂量组相比临床症状有进一步改善的趋势。如果以基线至72小时血清肌酐变化的中位数水平作为评价指标，大剂量呋塞米并没有导致肾功能的显著恶化。部分反应水钠潴留的次级指标，如纯容量丢失和体重变化，在大剂量组改善也更明显。

　　这些结果表明，在ADHF的处理中大剂量呋塞米方案可能比小剂量更具优势，其对肾功能的影响也相对较弱且是一过性的。

　　2012年ESC指南在AHF治疗流程中首次明确指出利尿剂的具体应用策略,见图1,AHF患者诊断后首先给予静脉应用袢利尿剂,对于已经口服利尿剂的患者,推荐应用现有口服剂量的2.5倍,必要时可重复应用,见图示①;一旦患者症状明显好转,利尿效果稳定,可以停用静脉用利尿剂,代之以口服利尿剂治疗;

　　对于静脉应用利尿剂初始反应不足(经导尿证实),表现为观察1-2小时尿量<100ml/l,可考虑用双倍剂量的袢利尿剂,可达到呋塞米500mg(应在4小时内输入250mg及以上,见图示②。如果左室充盈压足够,对双倍剂量利尿剂没有反应,则启动多巴胺2.5ug/kg/min静脉输入,为增强利尿,不推荐更大剂量;如果仍无足够尿量,且有肺水肿存在,应考虑超滤。