原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous systemlymphoma，PCNSL）是指原发于脑、脊髓、眼或软脑膜的淋巴瘤，大多数PCNSL为B细胞起源，形态及病理特征与弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuselarge B- cell lymphoma，DLBCL）相似，WHO（2008）造血与淋巴组织肿瘤分类已经将原发于中枢神经系统（CNS）的DLBCL归类为一个独立实体。PCNSL占脑肿瘤的3％，95％以上为DLBCL，好发于50-70岁者，起病至就诊时间多在2-3个月以内。由于抗HIV药物的应用，继发于HIV感染者发病率有下降趋势，而无HIV感染者的发病率有升高趋势。PCNSL患者主要表现为精神状态的改变、颅内压增高如头痛、恶心呕吐及视乳头水肿以及局部压迫症状，包括癫痫、记忆力减退、行走不稳、视野障碍、言语模糊以及轻度偏瘫。除了脑部受累，还有10％-20％患者有眼部受累，表现为视物模糊或者诉有“漂浮物”。
　　由于T细胞起源的以及其他类型的PCNSL发生率极低，且大多仅限于个案报道，故本文我们主要针对CNS的DLBCL的诊断和治疗进展进行综述。
　　一、PCNSL的诊断
　　（一）影像学
　　颅脑影像学检查对于PCNSL临床诊断与鉴别诊断具有重要作用。下面就几种主要检查方法进行介绍。
　　1、MRI：PCNSL的MRI特征是在TIWI呈等或稍低信号，T2WI呈稍低、等或高信号，单个或多个同质病变，较局限，边缘不规则，90％病变周围伴有不同程度的水肿，通常能够接触到脑脊液表面，增强后肿瘤明显均匀一致增强是本病的特点，为血脑屏障破坏使对比剂渗透到细胞外间隙的结果。
　　坏死、边缘强化、出血及钙化并不常见。在免疫缺陷患者，可见多发病灶呈环状强化。60％-70％的患者肿瘤为单发病灶，80％-90％的病灶位于小脑幕上。免疫缺陷患者的临床表现与免疫功能正常患者有所不同，前者为多发病灶且几乎均伴有多系统损害。
　　2、灌注加权成像（Perfusion- weightedimaging，PWI）：PWI可以准确反映肿瘤血管生成的程度，PCNSL为乏血管肿瘤，故PWI特征性的表现为肿瘤虽然对比增强明显而血流灌注量不明显增加，但通透性明显增加。可与高级别神经上皮肿瘤鉴别。
　　3、弥散加权成像（Diffusion- weighted imaging，DWI）和表观弥散系数( apparent diffusioncoefflcient，ADC)：受肿瘤细胞特性影响，如核质比大以及肿瘤细胞密集、细胞外间隙小等原因使弥散减少，DWI呈高信号影，ADC为等信号或低信号。PCNSL的ADC值低于高级别神经胶质肿瘤。
　　4、磁共振波谱( magnetic resonancespectroscopy，MRS)：MRS可以半定量检测到活体组织器官的能量代谢，在显示组织的生化特征方面优于传统MRI。PCNSL患者N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）下降，脂质、乳酸和胆碱峰增高，虽不具特异性，但对预后的评估具有一定意义。
　　5、18氟-脱氧葡萄糖PET（18Fluoro-deoxyglucose positron emission tomography，18FDG-PET）：18FDG-PET对典型的PCNSL组织的摄取比正常脑白质高2.5倍，通常能够肉眼识别肿瘤组织。通过FDG摄取量能够鉴别PCNSL及其他恶性脑肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤，然而18FDG-PET对于不典型PCNSL如弥散性损害则敏感性较低。1FDG-PET对患者早期初始治疗后评价治疗反应有帮助。
　　PCNSL的影像学检查具有一定特点，但影像学检查有其局限性，尤其不典型病例难以与其他颅内肿瘤及疾病相鉴别，对于影像学提示PCNSL患者，尚需立体定向活检等检查进行确诊。
　　（二）立体定向活检
　　立体定向活检是明确诊断最有效的方法，有报道活检的敏感性在90％以上，值得注意的是，检查前一定要避免使用糖皮质激素以免降低检出率。PCNSL患者的肿瘤细胞表达B细胞表面标志（如CD19、CD20、CD79a）。Camilleri-Broet等对83例PCNSL患者肿瘤细胞进行免疫组化分析，发现55.5％表达Bcl-6，92.6％表达多发性骨髓瘤致癌蛋白-1(multiplemyeloma oncogene protein l,MUM-1)，51.2％同时表达Bcl-6及MUM1，被认为是“活化的生发中心B细胞”来源。40.2％只表达MUM1，均不表达浆细胞标志（如CD38、CD138）。有报道称PCNSL患者的肿瘤细胞表面还表达CD10。PCNSL具有较高的增殖活性，Ki-67阳性指数为50％-70％，甚至超过90％。肿瘤细胞一般呈弥漫性生长，瘤细胞浸润周围正常的脑组织，也可见瘤细胞在正常脑组织的小血管周围形成袖套，该征象为PCNSL所特有。瘤细胞周围常混有反应性炎症渗出物，如CD4+CD8+T细胞，非瘤性B细胞，巨噬细胞，活化的小神经胶质细胞及活化的星形胶质细胞。该方法是确诊PCNSL的主要手段，但活检时可导致出血甚至更严重并发症，尤其是脑干周围病灶更应特别注意。
　　（三）脑脊液分析
　　在某些情况下，由于病变的位置而无法进行活检。由于PCNSL是一种高侵袭性肿瘤，鉴别脑脊液中的标志物则成为尽快明确诊断的手段之一。
　　1、细胞病理学及流式细胞术分析：脑脊液细胞病理分析是诊断脑膜恶性肿瘤的金标准，80％的PCNSL患者有软脑膜受累，然而，Pappenheim染色的细胞病理学检查的敏感性和特异性都较低，需要反复腰穿才可能诊断。因此多数患者仍需采取免疫细胞化学方法（如检测B细胞表面标志包括CD20、CD10、Bcl-6、MUM1及Ki-67）进行辅助诊断。
　　流式细胞术检测是目前诊断很多血液系统恶性肿瘤的重要方法，该方法的优点还在于需要的样本细胞数较少，根据细胞大小、胞内颗粒复杂程度及表面抗原分析，能够区分出淋巴瘤细胞及反应性淋巴细胞。一项回顾性研究纳入35例累及CNS的淋巴细胞增殖性疾病患者，结合流式细胞免疫表型分析及细胞病理学检查的方法，相比单独采用细胞病理学检查，脑脊液检出率增加50％。另一项研究也表明，采用流式细胞术可提高恶性淋巴瘤的检出率。最近有研究者检测30例PCNSL患者脑脊液，发现流式细胞术的敏感性为23.3％，而细胞病理学方法为13.3％。
　　2、蛋白标志：脑脊液蛋白分析包括抗凝血酶、可溶性CD27、免疫球蛋白轻链，可辅助诊断PCNSL。肿瘤组织中高表达的MYC、Bcl-2及Bcl-6可能预示着不良预后。
　　3、miRNA：在很多肿瘤包括白血病和淋巴瘤患者中都发现存在miRNA的异常表达。在脑脊液中也发现了miRNA，脑脊液中miRNA比细胞具有更高的稳定性，有报道称，相比炎性CNS疾病或其他神经性疾病，PCNSL患者脑脊液中mir-21、mir-19Bl、mir92Al显著增高，因此可以作为鉴别诊断的方法之一。
　　脑脊液细胞病理学等检查是PCNSL的辅助诊断措施之一。检查前要仔细评估，对于颅内压增高患者要慎重，腰椎穿刺可能导致脑疝等并发症。
　　二、PCNSL的治疗
　　由于PCNSL对化疗和放疗均敏感，因此阶段性的完全缓解是可能的。然而与其他淋巴瘤相比，效果仍不尽人意。目前针对PCNSL的治疗效果主要通过回顾性研究、病例分析及无对照Ⅱ期临床试验进行评估。
　　（一）外科手术
　　手术摘除肿瘤可能暂时缓解神经症状，但无益于预后。目前，对于影像学检查考虑为PCNSL的患者通过立体定向活检及神经病理分析明确肿瘤性质。在立体定向活检前，应避免使用激素类药物，否则可能会干扰PCNSL组织病理诊断。然而对于可能危及生命的颅内高压等情况，可在活检前使用激素。
　　（二）放射治疗
　　20世纪90年代，单纯全脑放射治疗（WBRT）作为PCNSL患者的基本治疗，完全缓解率为80％-90％，然而，即便照射剂量达60Gy，所有患者几乎仍会复发，中位总生存期仅为12-16个月，10％-29％的患者可达5年生存期。随后，临床试验发现对患者进行全脑放疗之后继以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗具有较好疗效，并且能延长患者生存期，放、化疗结合患者的完全缓解率为69％-87％，中位无进展生存（PFS）期为24-40个月。
　　然而长期随访发现，老年患者放、化疗联合治疗后会出现严重的神经损害（如痴呆）和死亡。一项对551例PCNSL患者的随机Ⅲ期临床试验结果显示，HD-MTX治疗后，无论是否给予全脑照射，患者的总生存期差异无统计学意义（32.4个月对37.1个月，P=0.700）。
　　（三）化疗
　　化疗在治疗PCNSL中具有重要地位，然而由于CNS存在血一脑脊液屏障（BBB），使得化疗效果受到一定限制。与外周淋巴瘤相比，治疗时要注意：①剂量相对要大；②选择能通过BBB的药物。根据药物能否通过BBB可将药物分为3组：①药物几乎无法通过BBB，效果十分有限，如蒽环类、长春新碱、环磷酰胺；②药物具有中等能力通过BBB，能够大剂量使用以达到在CNS的治疗浓度，如MTX、阿糖胞苷（Ara-C）；③使用常规浓度即可在CNS达到治疗浓度，如糖皮质激素和替莫唑胺。
　　CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案对PCNSL几乎无效，与单独使用HD-MTX相比，加用CHOP方案也并不能改善预后。大剂量化疗过程中要注意患者血液学不良反应和其他脏器功能损伤，定期检测肝、肾功能及血清乳酸脱氢酶水平。
　　1、HD-MTX：HD-MTX是治疗PCNSL的主要手段，有研究者探讨三种不同剂量MTX的疗效：WBRT前给予MTX1g/m2，患者3年总生存率为45％-50％；WBRT前每2-3周给予MTX 3.5g/m2，每3周1次，维持2-4个周期，息者3年总生存率为32％-47％；WBRT前每2周给予MTX 8 g/m2，患者3年总生存率为33％-35％。值得注意的是，使用MTX 8 g/m2的患者中有45％由于肌酐清除功能受损而不得不减少剂量，而MTX 3.5g/m2组几乎没有患者需要减少剂量。因此，权衡用药安全性及疗效，MTX 3.5g/m2方案是最好的选择。保持脑脊液及肿瘤组织内有效的MTX浓度是提高治疗效果的预后因素之一，为此，目前主张MTX静脉用药，维持4-6h给药时间，也有研究者主张维持3-4h给药时间。
　　2、大剂量Ara-C（HD-Ara-C）：有研究者提倡在MTX的基础上加用HD-Ara-C。近期对79例PCNSL患者的一项随机试验显示，给予4个周期HD-MTX（3.5g/m2），单独使用或者加用HD-Ara-C（2g/m2，1日2次，第2-3天），随后均给予WBRT，完全缓解率分别为18％和46％（P=0.006），3年总生存率为32％和46％（P=0.070），说明合用HD-Ara-C能明显改善PCNSL患者的生存。值得注意的是，MTX与HD-Ara-C合用，血液学不良反应会因此增加，应注意预防感染及出血等并发症，建议在具体用药时要根据患者情况及条件调整用药。
　　3、利妥昔单抗：由于PCNSL以B细胞肿瘤为主，利妥昔单抗可能有效。然而，作为一种大蛋白，利妥昔单抗很难进入到CNS。德国研究者对1
　　222例患者进行回顾性分析，结果显示利妥昔单抗联合CHOP方案能够抑制DLBCL患者肿瘤细胞对CNS的浸润。但在一项对399例患者的研究中法国研究者并没有得到一致的结论。Feugier等对30例PCNSL患者采用利妥昔单抗与HD-MTX联合治疗，完全缓解率达78％，患者2年总生存率为67％。利妥昔单抗在PCNSL中的确切作用还有待商榷。
　　4、其他药物：具有良好CNS渗透作用的糖皮质激素和其他烷化剂，如替莫唑胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、甲苄肼已经被纳入到PCNSL联合化疗方案中。类固醇可诱导恶性B细胞凋亡，影响诊断故活检前应避免使用，只有当患者有脑疝可能立即威胁生命时才可使用。另外还需注意预防长期使用类固醇激素而导致的免疫抑制。替莫唑胺是口服烷化剂，具有良好的安全性并可以通过BBB，有研究结果显示其治疗复发/难治性PCNSL患者的完全缓解率达25％。Salamoon等对40例确诊PCNSL患者给予替莫唑胺联合HD-Ara-C及MTX治疗，结果显示接受该方案治疗的患者完全缓解率为85％，部分缓解率为15％，5年生存率为77％，药物不良反应在可接受范围，但其是否能作为PCNSL的一线治疗方案，尚需更大规模的临床试验予以证实。异环磷酰胺可提高患者完全缓解率，抑制肿瘤进展，但具有较高的不良反应发生率，尤其不适用于老年患者。噻替派可与HD-MTX、HD-Ara-C、去甲氧柔红霉素及WBRT联合使用，在Ⅱ期临床试验中，患者中位PFS期为13个月，5年生存率为41％，但部分患者有严重不良反应，药物相关死亡率为10％。甲苄肼联合HD-MTX及长春新碱广泛应用于PCNSL联合化疗方案中，随后给予WBRT及HD-Ara-C，患者的5年生存率为32％。双氯乙基亚硝脲可作为联合化疗的一部分或者白体干细胞移植的预处理。托泊替康是拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，与替莫唑胺均具有良好的CNS生物利用率，在复发/难治性PCNSL治疗中具有较好前景，完全缓解率为19％，患者1年总生存率为39％。因此，替莫唑胺与托泊替康是复发/难治性PCNSL很好的选择。PCNSL的治疗仍然是一个难题，各地治疗方法各异。2013年NCCN指南对PCNSL的治疗进行了新的修改：Karnofsky功能状态（KPS）评分≥40分者，给予HD-MTX为基础的化疗，根据疾病对治疗的反应及患者的一般情况决定是否进行WBRT，需注意的是WBRT可能增加神经毒性，尤其是对年龄>60岁的老年患者。
　　如果脑脊液检查恶性细胞增多或脊柱MRI有阳性发现，均应考虑鞘内化疗；如果眼部检查为阳性（如恶性葡萄膜炎），应考虑全脑放疗或眼内化疗。对于即便使用激素治疗后KPS评分仍<40分者应给予wbrt，有助于诱导患者对治疗的反应性，减少cns的发病率，提高患者生活质量；如果腰椎穿刺或脊柱mri阳性，考虑鞘内化疗+局部脊柱放疗。< p="">
　　治疗后疾病进展或复发的PCNSL患者应考虑进一步化疗（全身或鞘内）、再次放疗或给予最佳支持治疗，也可考虑大剂量化疗序贯造血干细胞移植。
　　三、PCNSL的预后
　　年龄和体能状态是影响PCNSL患者预后的重要因素，一项多中心回顾性研究的结果提示预后较差的5个因素包括：①年龄>60岁；②采用美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncology Group，ECOG)评分标准评价体能状态为2-4级；③血清乳酸脱氢酶增高；④脑脊液蛋白质含量增高；⑤脑实质深部受累。也有研究认为只有年龄和体能状态对预后判断有意义。在病理形态学方面，血管增生提示预后不良，反应性血管周围T细胞浸润提示预后良好。
　　综上所述，由于发病部位的特殊性及发病率相对较低，一直以来对于PCNSL的认识落后于其他部位的淋巴瘤。目前，对于PCNSL的分类以2008年WHO造血及淋巴组织肿瘤分类为准，其中以DLBCL为主要类型。MRI、PET-CT等影像学检查有初步诊断作用，定向活检为主要确诊手段，部分适宜患者行脑脊液检查可以明确诊断，新的生物标志miRNA等有助于诊断及判断预后。
　　根据2013年NCCN指南及有关文献，HD-MTX和（或）HD-Ara-C为PCNSL患者的主要治疗手段，全脑放疗可作为补充和解救方案。造血干细胞移植及生物靶向治疗需要积累更多资料。对于HIV感染者应早期进行抗病毒治疗，可能有助于预防PCNSL发生。PCNSL的诊断与治疗虽有不少进展，但仍存在许多难题，在今后的工作中建议多中心合作为PCNSL的诊治寻求新的途径。