弥漫性大B细胞淋巴瘤预后新系统NCCN-IPI

　　1、目前IPI评分系统对DLBCL患者中的预后判断价值已降低。

　　弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBLC）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中发病率最高的亚型，占所有成人NHL发病率的30-50％。由于DLBCL的高度异质性，其临床表现、治疗反应和预后差异较大。

　　过去的20年中，国际预后指数（International prognostic index, IPI）一直作为初诊DLBCL患者疾病危险度分层的基石，用以帮助治疗方案选择、是否进入临床实验的决策，还用以与患者讨论预后相关的问题。IPI包括年龄、乳酸脱氢酶（LDH）、体能状态（ECOG）、疾病分期和结外浸润等5个参数，根据评分将DLBCL患者分为4个不同预后组，各组之间5年生存率介于26-73％。但是由于IPI系统预后价值的总结是基于单纯使用化疗的DLBCL患者，自1990 年代末以来，在DLBCL的传统化疗方案中加入利妥昔单抗已经将所有危险组的生存大大改善。结果，IPI用来区分危险组，特别是高危组患者的能力下降了。因此在目前利妥昔单抗广泛作为一线治疗的时代，其预后价值降低。

　　正是由于DLBCL自身的异质性和治疗方式的改变，使得对于DLBCL患者精确诊断分层和个体化治疗的需求更为急迫，越来越多的研究团队开始探索更加适合利妥昔单抗时代的预后积分系统。

　　2、一些已发展的评分系统仍存在不足

　　（1）使用传统的临床指标开发新的预后系统

　　为改善IPI系统危险度识别能力，目前的努力主要集中在通过加入新的临床预后因子，从而对之前的IPI评分重新分组，特别是针对老年患者（E-IPI）。然而，这些途径只带来一些渐进式改善。使用修订的IPI（R-IPI），据报道在British Columbia淋巴肿瘤登记网中，高风险组患者的5年生存率仍然不低于50％。 有鉴于此，在利妥昔单抗时代，需要新的预后积分系统对于患者进行分层。

　　（2）使用免疫组化或者基因表达谱的检测开发新的预后系统

　　使用免疫组化（IHC）标记物并未带来一个强有力的可供临床常规使用的指数，这很大程度上源于这些标记物自身的局限性，而这又与IHC技术的局限性和较差的可重复性有关。

　　基于基因表达谱（GEP）的检测结果，因费用昂贵、对标本要求高等原因，临床可操作性较差，即使在欧美等发达国家仍没有常规开展。

　　3、NCCN-IPI 预后评分系统介绍

　　美国的Zhou等利用在美罗华时代美国国家综合癌症网络（NCCN）数据库收集到的原始数据，构建了一个完全基于临床特征的新预后模型，其研究结果发表在Blood杂志上。

　　不同于以往的IPI，NCCN-IPI最多有8个得分点（表1）：主要器官（骨髓、中枢神经系统、肝/胃肠道或肺）侵犯、Ann Arbor 分期Ⅲ-Ⅳ期和ECOG 评分≥2 分，每项计1 分；年龄＞40 而≤60 岁，计1 分；＞60 而≤75 岁，计2分；＞75 岁，计3 分；LDH 比率＞1 而≤3，计1分；＞3，计2 分。

　　对5年总生存的分析形成四个危险组：低危组（L，0-1 分），低-中危组（L-I，2-3 分），高-中危组（H-I，4-5 分）和高危组（H，≥6 分）。

　　4、相对于IPI预后系统的优势

　　NCCN-IPI 和传统的IPI 都是由一组相类似的用来判断预后的临床因素组成，并且都识别了4个危险组，前者采用了更精确的年龄分组和标准化了的LDH，因而更好地捕捉到了由此而增加的死亡风险。

　　原先的IPI预测模型纳入的是临床试验中的患者，与之相比，NCCN-IPI预测模型纳入的是利妥昔单抗治疗时代在NCCN系统中7个研究中心明确诊断为DLBCL未经选择的患者群，因此更能反映真实情况。

　　（1）年龄区分更精细

　　Klapper等报道DLBC遗传变异与年龄相关，并随着年龄增长而累积。这些变异主要包括：ABC亚型、MYC、BCL2表达、影响BCL6基因表位的增添和易位等。将年龄纳入多因素分析时，许多遗传学突变的复杂性丧失了其预测重要性，这进一步支持了年龄是重要的预后评估替代指标这一想法。年龄对生存的影响是线性的，以年龄≤40岁作为参照，以15-20岁为增幅（即40-60、61-74和75岁及以上）提供了最优的模型拟合。

　　（2）LDH区分更精细

　　在一项早期研究中，如果仅将LDH分为“正常”vs “非正常”，这一模型拟合的并不好。改良的分组能够捕捉到LDH的增量以减小鞅残差，从而提供更好的危险度预测，也支持LDH可作为疾病进展的标记物。标准化的LDH的影响不是线性的，它在比率为3时达到一个平台。由此，以标准的LDH（比率≤1）作为参照，将LDH比率分为＞1-3和＞3两组。

　　（3）结外部位区分更精细

　　NCCN-IPI第三点主要变化在于对结外部位预后价值的评估，淋巴瘤累及骨髓、中枢神经系统、肝脏/消化道、肺等主要器官显示出了更强预测价值，而不是IPI评分系统中单纯的节外受累部位数目，这也更多反映了疾病侵袭性。脾、泌尿生殖系统或骨骼的累及则意义不大。

　　更精确的参数导致了更精确的预后，作者用来自NCCN 的内部样本和加拿大不列颠哥伦比亚癌症机构（BCCA）的外部样本对NCCN-IPI 进行了验证。统计分析表明，NCCN-IPI在两个样本中的危险区分能力和分层能力均优于IPI。

　　5、结论

　　总之，在目前利妥昔单抗治疗时代，NCCN-IPI预后系统是一个强有力的可用以对DLBCL患者进行预后分层的工具。与IPI和其它修订的IPI指数相比，它利用一种简单易用的方式更好地整合了两个已知的连续变量---年龄和LDH对于预后预测的作用。通过其增强的甄别不同危险度患者的能力，进一步在治疗决策和预后讨论中凸显了价值。它的可用性在未来临床试验的分层设计中也将得到体现。因为在R-CHOP 时代，界定高危患者群的热情仍然持续存在，NCCN-IPI在识别新治疗手段的潜在适合患者时也将发挥作用，这包括在缓解后自体造血干细胞移植的强化治疗及应用新药进行巩固和维持治疗，低危患者则仍使用传统的R-CHOP方案。

　　6、启示

　　随着对DLBCL异质性认识的不断深入和新的治疗方法的引进，新的预后系统的开发成为一个热门话题。不同于目前热门的采用各种分子生物学手段寻找预后参数。该研究小组在目前的临床参数基础上，利用统计学的方法作了进一步细化、优化，从而达到了更好的危险度分层目的。这在日常诊疗过程中也更具可操作性，并给我们今后解决问题提供了另一种很好的借鉴思路。