垂体催乳素腺瘤药物治疗方面的几点好处：

　　1、 药物作为催乳素腺瘤首选治疗的重要性：

　　指南（2014版）明确多巴胺受体激动剂（DA）药物治疗的适应症，同时指出，药物能使绝大多数患者催乳素水平正常和肿瘤体积显著缩小，因而药物治疗适用于各种大小的肿瘤，包括侵袭性大或巨大催乳素腺瘤[2]。由于药物治疗通常在能短时间内有效恢复视力，其效果与外科行视交叉减压手术相当。所以，除了肿瘤急性卒中致使视力急剧下降宜急诊减压手术外，视野缺失的大腺瘤患者不再被认为是神经外科急症。需要特别指出的是，对于侵袭性巨大催乳素腺瘤，更应该首选药物治疗，因为手术无法全切除肿瘤，风险大，死亡率高，而且术后仍然需要接受药物治疗以控制催乳素水平[3]。

　　由于溴隐亭已经证实其安全有效，且价格相对便宜，在我国大部分医疗部门可以提供，因此在国内得到广泛使用。对比溴隐亭，卡麦角林服用方便（作用时效长，1周服用2次）、副作用轻、疗效更好（对溴隐亭耐药病例接受卡麦角林治疗有效[4]）。由于中国大陆缺乏卡麦角林，因此，宜敦促引进卡麦角林，使更多的患者受益。

　　2、停药问题：

　　既然药物作为首选治疗，就涉及到何时停药问题，而这个问题也一直困扰着我们临床医师。通常，DA治疗被认为是终生的。2003年，新英格兰医学杂志报道105例微腺瘤和70例大腺瘤经卡麦角林治疗2年以上，催乳素降到正常水平，肿瘤消失或缩小50％以上且不累及视交叉和海绵窦，停药观察2~5年，69％微腺瘤及64％大腺瘤催乳素未升高；停药前MRI未见肿瘤残留患者的缓解率明显高于有肿瘤残留患者[5]。然而，一项荟萃分析表明只有25％微腺瘤和16％大腺瘤停药后仍能持续维持正常催乳素水平，停药前治疗时间长及使用卡麦角林停药后复发率要低[6]。因此，对催乳素长期正常（2年以上）和MRI上无肿瘤证据的患者停用DA是安全的[5]。甚至低剂量DA治疗后催乳素正常两年，肿瘤体积缩小50％以上，如不累及视交叉和海绵窦亦可以考虑停药[7]。显然，溴隐亭停药将面临更高的复发率。需要注意的是，停药患者需要仔细的定期随访以发现高催乳素血症复发和肿瘤增大，以便及时重新治疗。

　　3、 重视催乳素腺瘤的基础研究，探索新靶点或新药:

　　目前，对垂体腺瘤分子标记物研究大多集中在肿瘤生长繁殖、侵袭和发生发展方面，而与药物治疗相关的标记物研究却是少有更新[8]。卡麦角林和溴隐亭作用的靶点是多巴胺2型受体（D2R），肿瘤细胞表面D2R的表达量决定了药物治疗的效果[9]。以往研究表明：DA激动Gαi2抑制腺苷酸环化酶活性导致细胞内cAMP水平下降，从而抑制基因转录和催乳素合成，导致催乳素分泌较少；同时使细胞内质网和高尔基体卷曲，肿瘤细胞皱缩坏死和体积减少[10-11]。D2R的两个亚型（长链D2L和短链D2S）中，其D2S的表达在药物治疗中起着更为重要的作用[12]。同时，我们还在大鼠的移植瘤模型上也证实了这一结果[13]。溴隐亭和卡麦角林通过D2S诱导细胞凋亡，这种凋亡主要是通过ERK、JNK、p38MAPK通路激活下游的caspase所致[14-15]。另外，神经生长因子受体也被证明跟药物治疗敏感性有关[16]，我们的研究表明NGF通过其受体上调D2S的表达，从而增加药物治疗的敏感性[17]。最近，张亚卓教授团队通过对6例敏感和6例耐药的催乳素腺瘤进行全外显子测序，筛选并验证了PRB3的低表达跟药物敏感性有关[18]。他们团队还在细胞水平和动物体内水平上证实雌激素拮抗剂氟维斯群（fulvestrant）能有效治疗催乳素腺瘤[19-20]。近几年，有文献报道替莫唑胺试用于治疗侵袭性垂体瘤、垂体癌、耐药催乳素腺瘤，且治疗效果跟MGMT的表达有关[21]。上述研究均在积极探索催乳素腺瘤药物治疗敏感性相关的新靶点。

　　对于10％~25％的溴隐亭耐药患者而言，后续的治疗非常棘手。因此，一方面要进一步提高溴隐亭和卡麦角林的治疗效果，就要深入研究药物作用的新机制；另一方面要加强对催乳素腺瘤疾病本身的认识，深入挖掘发病机制和药物治疗的敏感机制，从而找到新药研发的靶点。最近，上海市内分泌肿瘤重点实验室宁光团队发现，PRKACA基因上L205R热点突变与肾上腺皮质腺瘤发生密切相关，从而为药物研发提供一个很好的靶点[22]。该研究为今后寻求治疗催乳素腺瘤的新靶点提供很好的借鉴。

　　相信，借助中国垂体瘤协作组这样一个大平台，借助国内大样本患者群体的优势，借助该指南颁发的良好契机，积极开展多中心合作研究，以期在垂体瘤的临床和基础研究方面均有所突破。更相信有一天，不仅是催乳素腺瘤，所有的垂体腺瘤都要进入药物治疗时代。