在慢性乙型肝炎病毒感染中，根据患者的HBV病毒学、血清学和临床生化的表现形式，慢性乙型肝炎病毒感染可分为四个期：免疫耐受期表现为血清高HBV DNA含量、高HBeAg水平和正常ALT水平；免疫清除期表现为HBV DNA和HBeAg阳性及异常的ALT水平；免疫控制期以低HBV 复制、HBeAg阴性和抗HBe阳性、持续正常的ALT水平为特征；免疫控制期后，有部分患者由于HBV基因变异和HBeAg的产生缺失(HBeAg阴性)，并逃避宿主的免疫控制，重新出现HBV的复制和ALT升高而进入肝炎再活动期，此期表现为血清HBV DNA阳性、HBeAg阴性和ALT水平升高，此期患者由于HBeAg阴性，且有肝脏的炎症活动，也称为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。由于免疫清除期和再活动期有肝脏的炎症和疾病的进展，患者是抗病毒治疗的对象。

　　与HBeAg阳性慢性乙型肝炎相比，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的临床特征表现为：血清HBV DNA含量和HBsAg水平相对较低；肝脏炎症可能更加明显和肝脏疾病更为严重；肝炎很少自发性的缓解；抗病毒治疗停药后常常复发。目前，HBeAg阴性肝炎进行核苷(酸)类似物抗病毒治疗需长期维持治疗，而在干扰素治疗后的唯一评判是否可以停药的指标是HBsAg下降的程度和HBsAg水平。

　　对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎，欧洲肝病指南指出，要想使HBeAg阴性患者的抗病毒治疗达到停药，唯一的机会目前只有使用干扰素治疗。然而在临床实践中，并非每一位患者都能通过干扰素治疗达到停药后不复发，因此，如何使HBeAg阴性患者在治疗停药后不复发、停药的标准、如何早期预测患者是否能达到停药标准及使更多的患者达到停药标准是目前临床研究重点，也是每一位患者和临床医师最最希望知道的内容。

　　随着慢性乙型肝炎抗病毒治疗临床研究的深入，美国、欧洲和亚太肝病年会的慢性乙型肝炎治疗指南均指出通过治疗后获得持久的免疫控制为治疗终点和目标。持久免疫控制表现为在停止药物治疗后，患者有长期的血清HBV DNA阴性或低水平、长期的HBeAg血清学转换，甚至HBsAg消失/血清学转换。众多的研究结果显示，获得免疫控制的患者有长期良好的临床结局，降低肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的发生率。

　　1、免疫控制是决定HBeAg阴性患者抗病毒治疗停药后是否复发的关键因素。

　　HBeAg阴性慢性乙型肝炎的发生基础是由于HBV基因变异和HBeAg的产生缺失(HBeAg阴性)，并逃避宿主的免疫控制，重新出现HBV的复制和肝炎的再活动。核苷(酸)类似物治疗之所以不能停药是因为仅仅抑制病毒复制而不能提高患者对HBV的免疫清除能力。而干扰素治疗既能直接抑制病毒复制，更主要的是通过其免疫调节作用清除病毒感染肝细胞，从新获得免疫控制。免疫控制的基础是通过干扰素治疗将病毒感染肝细胞清除到一定程度，并在停药以后能继续抑制病毒复制和保持肝脏炎症的静止，因此，持久免疫控制是HBeAg阴性患者抗病毒治疗停药后不复发的关键，是抗病毒治疗的目标。

　　2、治疗中血清HBsAg水平下降是反映病毒感染肝细胞清除的标志。

　　由于免疫控制在慢性乙型肝炎患者治疗中的作用，使很多研究者希望找出一个能反映干扰素治疗后的具体的免疫学指标，但目前为止尚无能真正体现对HBV免疫控制的免疫学指标。但不论是何免疫指标，最终都反映在对病毒感染肝细胞的清除及其清除程度上。由于HBV cccDNA在肝细胞核内，且与肝细胞相并存，并与血清HBsAg水平显著相关，因此，HBsAg水平及下降程度可以反映病毒感染肝细胞的清除程度，是评价有否免疫控制的重要指标和临床疗效检测指标。

　　3、提高HBeAg阴性患者干扰素治疗免疫控制的策略。

　　在慢性乙型肝炎患者的治疗中，任何药物要获得较好的疗效都依赖于患者对HBV的免疫强度，免疫清除能力越强，在干扰素的治疗中就可获得更高的免疫控制程度和能力，免疫控制会更加持久，甚至消除HBsAg。要使更多的患者通过干扰素治疗获得免疫控制，需要从以下几处入手。

　　① 治疗前对患者的临床特点进行细仔研究，选出优势患者。

　　大量的研究结果显示，除免疫学指标外，其他临床指标可以间接反映患者有较好的免疫和与干扰素治疗疗效相关。研究结果显示，可以根据患者的其他临床指标的特征来选择干扰素治疗的优势患者，其中在HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，以患者的年龄、血清ALT水平、低HBV DNA含量，尤其是在低HBV DNA水平基础上的低HBsAg水平最为重要。对青年、高ALT水平或有组织学证据为肝脏炎症明显、低HBV DNA水平基础上的低HBsAg含量者，在无干扰素治疗禁忌症的情况下应优先选择干扰素。

　　②及时评价治疗中的疗效。

　　HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者干扰素治疗的评价指标只有血清HBV DNA含量和HBsAg水平。虽然治疗中HBV DNA含量的变化和HBsAg水平的下降与否，均可反映疗效，更多的文献表明HBsAg水平下降更具价值，但HBsAg下降必须建立在有HBV DNA下降的基础之上。无HBV DNA下降者，即使有HBsAg水平下降也应改变治疗策略。

　　以HBsAg的变化来评价疗效还需注意评价时间点，其中以治疗24周预测价值较高，虽然在12周时HBsAg水平下降幅度越大的的患者在治疗48周后持续病毒应答率越高，但有些患者在治疗24周才有显著的HBsAg下降，因此，如果以治疗12周时的HBsAg下降不理想即认为患者不能达到持久免疫控制，就会使部分12周下降不理想但24周下降好的患者因放弃治疗而失去获得免疫控制的机会。

　　值得注意的是，除以治疗24周HBsAg水平的绝对值进行判断和预测外，更应该进行下降幅度的评价，因为每位患者治疗前HBsAg的基线有差异，下降幅度可能更能反映患者治疗期间病毒感染细胞的清除程度。有研究表明，治疗24周时HBsAg较基线下降1 log IU/ml可预测患者治疗可通过48周治疗获得更高的持续病毒应答率。治疗24周HBsAg水平较基线下降＞10％患者在停止治疗1年和5年后的持续病毒应答率分别有43.3％和35.8％，而下降＜10％者的持续应答率均只有13.3％。治疗期间虽然HBsAg绝对值不高但无显著下降者，则表明干扰素治疗未使患者病毒感染肝细胞为得到进一步清除，也应改变治疗策略。

　　虽然ALT异常常常表明患者有肝脏炎症，其水平升高在多数未治疗和核苷(酸)类似物治疗中表明肝脏炎症的存在或加重，但无证据表明干扰素治疗期间的ALT升高与肝脏炎症加重相关，且有更多的证据表明，干扰素治疗期间ALT升高患者将有更好的应答。

　　③正确认识血清HBV DNA含量和HBsAg水平的关系在预测免疫控制中的作用。

　　在自然HBV感染状态和干扰素治疗中免疫控制要通过对感染细胞的清除及清除程度来体现，而感染细胞的清除又反映在肝脏cccDNA下降和血清中HBsAg水平的变化。HBV DNA的复制可以对肝细胞内的cccDNA池进行补充，虽然在自然感染状态下血清HBV DNA含量与HBsAg水平的相关性差，但在干扰素治疗中，若要获得对病毒的持久免疫控制，必然要同时下降HBV DNA和HBsAg。对于没有达到HBV DNA转阴的HBsAg下降可能也不能实现持久免疫控制，同样，只有HBV DNA转阴，而没有HBsAg水平下降，并达到一定值，也难以获得免疫控制的。

　　④莫把“疗程”当治疗终点。

　　治疗终点是指在停止药物治疗后，患者能保持持久的病毒复制抑制、HBeAg血清学转换或HBsAg消失，也即持久的免疫控制。虽然在一些干扰素的药物说明书中慢性乙型肝炎患者的干扰素治疗疗程为48周，但那不能说明患者只需治疗48周，或疗程是48周。说明书上的疗程是按当时药物上市前的药物临床试验设计而确定的，但在临床实践中，获得免疫控制已经成为慢性乙型肝炎的抗病毒治疗目标，而免疫控制的基础是决定于干扰素治疗后病毒感染细胞的清除程度和停止治疗后的免疫能否持续抑制病毒的复制并继续清除肝细胞。在慢性乙型肝炎患者的干扰素治疗中，病毒感染肝细胞的清除半衰期为2.7-75天，即表明不同患者达到免疫控制所需要的时间有很大的差异，对在治疗48周内有较好应答但未达到免疫控制目标的患者不能因为已经治疗满48周就停药，过早停药将使这些患者丧失获得免疫控制的机会，对于他们应当延长治疗时间。中国的研究显示治疗72周的持续病毒应答率和HBsAg消失率分别为88.9％和30.6％，显著高于48周的63.3％和13.3％。而对基因D型患者，治疗48周的持续病毒应答率仅为12％，显著低于治疗96周的29％，且治疗96周有6％的HBsAg消失率，而治疗48周者，无HBsAg消失发生。

　　⑤逐步追求更高免疫控制目标。

　　对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，能体现抗病毒疗效的指标是血清HBV DNA的下降和HBsAg下降，要达到免疫控制，首先应当有HBV DNA的转阴，在HBV DNA转阴基础上的HBsAg下降才可能获得持久的免疫控制，在治疗过程中HBsAg下降越快，下降幅度越大，患者获得免疫控制的机率越高。但要将HBsAg下降到多少才意味着免疫控制，即停药后能维持持续的病毒应答。不同的研究有不同的答案。有研究显示，将HBsAg下降到1000 IU/ml以下的患者将可获得持续病毒应答，但也有研究显示，HBsAg含量在100 IU/ml以下的患者可带来长期良好预后。在治疗结束时HBsAg<10 IU/ml的患者，停药1年后有85％的患者保持HBV DNA应答。不同的研究结果有差异，可能是不同的研究患者的基线不同所致。但在临床工作中，对治疗个体则应当逐步追求更高的目标。不能因患者的HBsAg含量下降到可以到达持续病毒应答时就结束治疗，因为只要HBsAg存在，就意味着患者仍可发生HBV DNA复制的激活，最后发展为肝炎。在一项对慢性HBV感染患者的长期随访研究的结果显示，唯一能给患者带来长期良好结局的指标是HBsAg的消失。在发生肝硬化前即获得HBsAg的消失的患者，肝癌和肝硬化的发生率为零。因此，对临床治疗中HBsAg水平持续下降的患者，应当继续治疗，以使患者有最大机率的获得HBsAg消失。对治疗过程中HBsAg水平持续下降者，应当延长疗程，争取达到HBsAg消失这一理想的治疗终点。在李明慧等的研究中显示，对治疗48周时HBV DNA阴性，且HBsAg水平达到200 IU/ml以下者进行延长治疗，可使患者的HBsAg消失率由48周的7.2％提高到14.5％。

　　4、当前尚需解决的问题。

　　虽然HBsAg含量的下降程度和所达到的绝对值对持久免疫控制有极大的预测能力，但目前仍未能明确预测持久免疫控制的HBsAg cut-off值，持久免疫控制能维持的时间。

　　如何使对治疗过程中虽然HBV DNA明显下降和转阴，但HBsAg水平无明显下降者获得持久免疫控制。

　　对于治疗早期HBsAg应答良好而在后续治疗中HBsAg水平无明显下降者，如何判定疗效、是否还要继续延长治疗和在什么时间点改变治疗方案。