现在看来，目前国内口服的核苷（酸）类似物主要有四种：拉米夫定、阿德福韦酯酯、替比夫定、恩替卡韦这四种药物。从耐药位点来看主要有三个，第一个是L-核苷类药物，主要是拉米夫定和替比夫定。拉米夫定应该作为204位点，不易与V-缬氨酸和I-异亮氨酸耐药，这个耐药以后拉米夫定就耐药了。替比夫定有时候和拉米夫定还不一样，根据理论来讲它只对I异亮氨酸耐药。如果不是I的变异，应该是V的变异，拉米夫定的耐药应该可以加用替米夫定，但是往往在204位点有耐药的时候，同时伴有180位点耐药，这两个耐药相加在一起，相加耐药。原来单一位点耐药，病毒复制比较弱，如果只是204位点耐药，病毒复制比较弱，没有野生株那么强和快，所以耐药后立即停药或换药，204位点的拉米夫定耐药会很快修复过来，野生株因为复制快就覆盖了。但是如果与180位点耐药相加，就不同了。180位点相当于补偿位点，补偿复制能力不强的弱点，所以不会比野生株复制能力差，时间一长后两个都耐药。此外，180和204位点在用替比夫定的时候，如果只是204位点，不是I的耐药，只是V耐药，替比夫定是有效的，这个时候拉米夫定已经耐药，但是如果180耐药加入，替比夫定也耐药。我们一般耐药检测，首先手段比较麻烦，其次现在主要用测序的方法，敏感性不强。必须是耐药的株大于20％～40％才能检测出来，所以如果耐药数目不大到一定程度检测不出来。所以我们临床上说是这样说，假如L-核苷类药物耐药，我们是不用同类的L-核苷类药物，而是用耐药位点不同的药物，例如阿德福韦酯酯，它的耐药位点完全不同，是181和264。你现在的问题是两个都耐药，这个就比较麻烦，实际上等于阿德福韦酯酯这类药物也不能用，只剩下恩替卡韦。恩替卡韦是高基因耐药位点，它有三个耐药位点耐药才体现耐药发现，这三个耐药位点分别是204，180和184或202或250.也就是如果只是拉米夫定耐药还是可以用恩替卡韦的。可是用一段时间后，另外一个耐药位点很容易出现。所以恩替卡韦也不能用。所以如果患者比较重，没有别的办法，可以用恩替卡韦短期用将病毒降低下来。如果患者条件适合，还可以加用干扰素。干扰素目前看来不与核苷（酸）类似物产生交叉耐药，而且它很少产生耐药。单用干扰素，它的抗病毒作用比较弱，很容易抑制不住耐药株。如果患者经济条件允许，最好是恩替卡韦+干扰素，这两个药物相加既能抑制耐药株，也能抑制野生株。如果经济条件差，只能选一种。现在国外还有一种药物就是替诺福韦，与阿德福韦酯酯是同一类药物，但是它对肾脏毒性比阿德福韦酯酯低。阿德福韦酯的肾脏毒性比较大，每天只能用10毫克，剂量小，起效慢，药效弱。替诺福韦的肾毒性比较低，剂量可以用到300 mg，剂量比阿德福韦酯大30倍，因为它是独立的耐药位点，与阿德福韦酯相同，所以如果阿德福韦酯酯耐药，它也应该耐药，但是它的剂量比较大，所以可以治疗。所以现在国外都用替诺福韦，而且价格比阿德福韦酯酯还便宜。替诺福韦现在看来药效远远超过阿德福韦酯酯，而且对很多耐药株都很有效，因为剂量大。对拉米夫定，恩替卡韦耐药等都有效。但是目前国内都买不到，只能按照我刚才说的方法治疗。