中华医学会结核病分会与《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会制定了《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》（以下简称专家建议）。该专家建议对抗结核药物使用过程中导致的肝损伤的诊断及治疗等多个方面的内容给出了明确的建议，对临床有较大的实用价值，现对该专家建议进行解读，以便更好的为临床处理抗结核药物所致肝损提供指导。
　　一、制定了抗结核药物所致肝损伤的定义
　　《专家建议》明确提出：“抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。血清生化检测显示：ALT>2倍正常值上限(ULN)或结合胆红素>2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少1项>2倍ULN”。这一定义清晰地表述了抗结核药物所导致DILI的诊断是基于血清生化检测指标的异常，并且DILI本身与抗结核药物应当存在对应关系，需要排除其它的非抗痨药物因素导致的肝功能损伤。不同国家和地区发布的指南均强调肝脏指标的异常，但是具体标准有差异，我国的标准更敏感，安全性更高。对于肝功能指标未达到DILI诊断标准的病人，应当加强监测。
　　二、抗结核药所致DILI的发生率及相关危险因素
　　不同国家、地区报告的抗结核药物性肝损伤发生率不同，甚至差异很大，我国约为2.55％。这种差异与多因素有关，比如种族、社会经济状况、地理位置及研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行、预防性治疗等。大多数DILI的报道来自欧洲、亚洲及美国，亚洲国家中以印度的发生率较高。不同的抗结核药物引起DILI的几率不同。对于欧美人异烟肼有较高的导致DILI的几率，在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物，氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见DILI的报道。
　　明确危险因素有利于预防和早期发现DILI并及时给予干预，但是不同地区报道的危险因素不尽相同。《专家建议》认为老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良、人免疫缺陷病毒(HIV)感染以及遗传易感因素等是其共同的危险因素。这些危险因素的提出对临床医生甄别发生DILI的高危人群有重要意义。我国已逐步进入老龄化社会，HIV感染也呈现逐年升高的态势，对于合并这些危险因素的人群在抗结核治疗过程中应当特别关注。尤其我国是乙型肝炎高负担国家，2007年的回顾性队列研究证明乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核病患者，其肝损伤发生率明显高于一般结核病患者。并且我国的快速发展带来的食品安全、中草药质量、环境污染、生活压力增大等社会问题可能对健康人群的肝功能构成影响，因此对于接受抗结核治疗的病人更应当进行排查。
　　三、抗结核药所致DILI的发生机制及临床表现
　　《专家建议》指出抗结核药所致DILI主要有2种机制：(1)药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用，即可预见性DILI，其特点为剂量依赖性；(2)特异质性肝损伤，即不可预见性DILI，属于超敏反应，大多无剂量依赖特点。第一种作用机制为药物直接进入肝脏细胞，对细胞器（线粒体、微粒体等）有直接损伤。第二种作用机制包括药物的中间体通过脂质过氧化或共价结合蛋白质通过非免疫的因素对细胞膜以及相关蛋白（酶）进行损伤，导致细胞坏死凋亡；也可以作为半抗原与体内蛋白质结合，从而形成全抗原，通过免疫机制的途径激发抗体依赖的细胞毒性反应和T细胞超敏反应，临床可表现为重症肝炎，甚至会致畸、癌变。在这种DILI的发生机制中，部分合并先天因素（基因多态性），也可以为获得性因素。这种机制远较第一种机制复杂，导致的临床预后也差别巨大，部分病人可以迅速好转，部分病人也会进行性加重，临床导致严重后果的DILI往往通过这种机制出现。
　　抗结核药物导致的DILI大多数发生在开始接受抗结核治疗3月内。临床表现形式与普通药物导致的DILI无明显差别。轻者没有临床症状，仅在常规检查中发现肝功能异常，重者可能出现肝衰竭甚至死亡。《专家建议》根据不同临床表现分为了5类，囊括了从无临床症状到肝衰竭的所有类型。总体而言，抗结核药物导致肝损伤的临床表现主要包括肝脏系统异常导致的临床表现和超敏反应的全身表现。
　　四、抗结核药所致DILI的诊断
　　根据血清学检查和临床表现比较容易得到肝损伤的诊断，但是肝损伤是否与抗结核药物的使用有对应关系则需要综合分析。抗痨药物性所致DILI的诊断并没有特异性的临床表现、生化以及分子标志物。因此建立诊断的可信度主要取决于被评价病例的数据完整性及其证据支持力度。应特别强调排除导致肝损伤的其它病因，甚至是非医学因素，完整且详细的病史包括既往病史、合并症及其用药史、个人史等都是非常重要的。
　　首先应排除各种肝病及合并症导致的肝损。应追问患者既往有无肝脏或胆道病史以及嗜酒史。合并症应注意排除自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变，职业或环境毒物所致的肝损伤等。有些不明原因的肝损伤应注意排除自身免疫性肝病的可能。对于当前使用的各种药物包括合并症的用药应仔细阅读说明书。尤其是诸多老年病人在长期服用中草药以及保健品，这时更应多方面获取相关药品及保健品的参考资料，不应轻易下抗痨药物所致DILI的结论。
　　《专家建议》对于确诊病例给出了四条诊断标准：(1)发生时间：用抗结核药物后，多数肝损伤发生在5 d至2个月，有特异质反应者可发生在5 d以内。(2)临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复。(3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。(4)再次用药反应阳性。所有DILI的时序特征均为药物暴露必须出现在肝损伤发生前，但每一种药物的导致肝损的时间各异。抗痨药物所致DILI一般发生在首次服用抗痨药物后2-3月内，少数会出现在疗程的中后期。停药后异常升高的肝脏指标一般会较快恢复，但是有些会持续较长时间。对于“再次用药反应阳性”应注意到这是验证药物性肝损伤关联性非常重要的诊断依据，但同时也会面临一定风险，尤其是对于曾经严重肝损的病人来说，这种风险有可能是致命的，而且再用药并不总会导致肝损伤复发，因此再次使用该药物未出现阳性反应也不能排除是该种药物导致了前次的肝损，这时仍需结合临床情况综合分析。
　　由于在很多种情况下，确诊抗结核药物所致DILI是困难的，因此《专家建议》又给出了疑似病例的诊断标准，并且建议采用1993年修订的国际共识意见的Roussel Uclaf Causality评分表(RUCAM)进行量化评估。目前许多研究机构为帮助临床医生判断DILI，增加诊断的准确性，提出了多个DILI的评分标准，如CIOMS标准，简化的CIOMS标准（M&V标准），2004年更新的DDW-J标准等。无论哪一种标准都有各自的优缺点，总体来说这些评分标准都较复杂、不能排除同时服用的其他药物的作用，所以仍无法取代临床诊断，只起到了量化诊断的作用。针对药物临床试验，美国FDA也建立药物性肝损伤评价系统（Evaluation of drug-induced serious hepatotoxicity，eDISH）。
　　五、抗结核药所致DILI的处理
　　及时发现并正确处理抗结核药所致DILI对保障患者安全及病情控制非常重要。但是由于抗结核药所致DILI的发生机制复杂，合并症及用药较多，许多时候对于抗结核药物所致DILI的诊断只是综合判断，且对于具体处理措施争议较多，因此《专家建议》仅介绍原则性问题的处理。
　　在是否停药的问题上，《专家建议》根据血生化指标与临床症状分3种情况给予建议。这种分类方法是基于对患者的安全性考虑。在所有抗结核药物导致DILI的患者中，有一部分是适应性肝损伤。这部分患者如继续使用相同剂量的药物，异常的肝功能指标会逐渐恢复正常，是肝脏对于损害因素的适应并完全代偿。这些病人最常见于血清酶升高，甚至有转氨酶超过1000U/L的报道，也有极少数是伴有黄疸的患者，胆红素可达4ULN。适应性肝损伤的机制非常复杂，目前还远未明确其发生机制。由于对这部分人群的识别较为困难，更重要的是一旦判断错误带来的后果是非常严重的。因此不建议对肝功能明显异常的患者做类似的评估，但是对于肝功能损伤较轻的患者，结核病情较重不宜停药的患者，在监测肝功能变化的情况下可以沿用原抗结核方案。
　　抗结核治疗过程中的预防性保肝治疗是指在肝功能尚未出现异常时使用保肝药物，对此目前学术界争议较大。一方面确有部分研究支持预防性保肝治疗，但是另一方面却又缺乏确实可信的大规模临床试验的依据。国内有过多次保肝药物的临床研究，但是文献质量较差，疗效判断及安全性证据不足，可能存在发表偏倚。因此《专家建议》仅建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗。
　　六、肝功能恢复后的抗结核药物应用
　　肝功能逐渐恢复后抗结核药物的选择同样争议较大。美国胸科协会与英国胸科协会均对该问题给出了建议，但也研究认为，无论是美国胸科协会的方案、英国胸科协会的方案还是在治疗第一天就足量使用H、R、Z的方案导致再次出现DILI的几率没有明显差异。当然后者方案恐难在国内推广，一方面该研究中的统计分析方法值得进一步探讨，更重要的是不同国家、不同人种发生DILI的机制不尽相同。因此《专家建议》结合我国自己的情况提出了药物使用建议。总体而言应当区分具体情况：如患者曾经发生的肝损非常严重，此时原方案药物的应当尽可能避免。如患者曾经的肝损不太严重，此时应权衡利弊选择原方案中药物。如患者的肝损为适应性损伤则完全可以继续使用原方案中的药物。对于肝功能始终不能完全恢复正常的患者，后续抗结核药物的使用，应以不导致肝功能在现有基础上明显升高为原则。
　　总结
　　DILI是抗结核治疗过程中最常见的药物毒副作用，如不能及时发现并正确处理，轻则影响抗结核治疗效果，重则危及生命安全。目前关于该领域的研究是不够的，而且不同国家、不同人种的研究结果均有差异，不宜完全照搬国外经验。建立我国自己的数据库，并开展对高危因素、发生机制、肝适应性损伤、DILI的处理措施等方面的研究非常重要，对于预防性保肝治疗，也迫切需要设计合理、实施规范、证据确凿的大规模临床试验来为临床医师提供依据。