肝脏是人体重要的代谢和防御器官。妊娠期间，某些特发性肝病或妊娠并发症会引起肝损伤。特发性肝病主要有妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠期急性脂肪肝；妊娠并发症主要包括妊娠剧吐、妊娠期糖尿病、妊高症、HELLP 综合征等。出血、感染以及某些药物也可能造成肝脏损伤。妊娠合并病毒性肝炎也是造成肝损伤和孕产妇死亡的主要原因之一。据统计，妊娠期肝脏疾患的发生率约占3％。本文对产科可能造成肝损伤的一些问题进行了简要总结，以期为相关临床工作者提供一定的帮助。
　　一、妊娠期肝脏的变化
　　妊娠时体内雌激素、醛固酮增加，水分比妊娠前增加30％～70％，总血容量上升，但肝血流量保持不变，因此肝脏相对血流量降低。另一方面，妊娠期机体的新陈代谢率增高，分娩时的疲劳、出血、麻醉等因素均使肝脏负担加重。妊娠期肝脏组织学无明显异常，大小形态亦无改变。妊娠后期，由于子宫增大，肝脏被推向右、上、后方，因此不能触及，妊娠7个月以上，如肋下触及或B超测到肝脏，均为肝肿大。
　　正常妊娠时肝功能基本保持正常，但有轻微的变化，分娩后迅速恢复至非孕状态。正常孕妇肝功能检测各指标中变化较明显的包括：①碱性磷酸酶（ALP或AKP）：妊娠期ALP在胎盘汇集，可成倍升高，孕7个月后可达到非孕期的2-4倍。②乳酸脱氢酶（LDH）：同工酶LDH2和LDH3主要反映肝脏和胎盘的疾病，故孕晚期可轻度升高。③总胆红素(TB) 妊娠晚期因胆红素耐量降低，血清胆红素浓度上升。④甲胎蛋白(AFP)：妊娠时人体胚胎细胞产生AFP，故AFP升高⑤血脂：胆固醇(TC) 于妊娠4个月起增高，妊娠8个月时达高峰（7.8～10.4N/L）；甘油三酯(TG) 可上升2-4倍。⑥由于妊娠期血液稀释，血清总蛋白和白蛋白轻度降低。⑦凝血与纤溶功能的指标：正常妊娠妇女血液处于高凝状态，血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）缩短, 血浆纤维蛋白原（FIB）增加40-50％，妊娠末期平均达4.5g/L；D-二聚体(D-D)水平：妊娠早期至临产期呈进行性升高。
　　二、直接产科问题造成肝损伤
　　妊娠剧吐
　　妊娠剧吐(hyperemesis gravidarum) 是妊娠早期肝功能异常的最常见原因[1]，发病率约 0.1～2％。病因尚不十分明确，近年来有研究发现幽门螺旋杆菌感染与妊娠剧吐的关系密切[2] 。妊娠剧吐中约有20％出现肝功能损害，近1/4患者出现轻微肝功能异常。肝脏有轻度肿大、压痛，血清胆红素升高（一般是轻度升高，不超过正常值4倍），丙氨酸氨基转移酶(A LT )升高(≤200 U/L，极少超过1000 U/L )。碱性磷酸酶 (ALP )不超过2倍。非结合胆红素增高者少见。淀粉酶也可升高，并可引起血浆蛋白和纤维蛋白原的减少和出血倾向。
　　妊娠剧吐引起肝损害一般在呕吐控制、全身情况稳定后可迅速好转。对于严重的病例，肝功能损害明显时应注意防止肝性脑病。若治疗无效或出现：持续黄疸、血胆红素持续升高、持续蛋白尿、体温>38度、心率>130bpm，或出现精神症状时，须终止妊娠。
　　三、子痫前期或子痫与HELLP综合征
　　1、 子痫前期
　　孕妇约有5-10％可发生子痫前期，其中的20％-30％可出现肝功能异常；一般认为，子痫前期肝损的临床症状与肝血窦内皮功能紊乱的程度有关。由于肝动脉周围阻力增加，肝脏局部缺血，肝血窦被血管内纤维素样沉积物所阻塞，严重者导致血流阻断。肝损进一步发展，表现为凝血障碍；严重时门静脉周围坏死，肝包膜下血肿形成，亦可能发生肝破裂，危及母儿生命。肝组织学检查示肝窦内纤维蛋白沉积，门脉周围出血，肝细胞坏死，甚至梗死。
　　临床表现为上腹部或右上腹区域不适，有时发生恶心、呕吐；肝功能检查早期表现为血清转氨酶升高，甚至可达正常高限的十倍，但胆红素升高少见。严重时门静脉周围坏死，肝包膜下血肿形成，亦可能发生肝破裂，危及母儿生命。
　　先兆子痫合并肝损时提示病情严重，应引起高度警惕。发生肝损的常见并发症包括肾衰、肝破裂或梗死、子痫发作、围产儿发病率和死亡率升高。对于先兆子痫患者应严格控制血压，一旦发生肝损，宜尽快结束妊娠。肝脏的各项生化指标一般在分娩后短期内恢复正常。
　　2、 HELLP综合征
　　5％~10％严重先兆子痫患者会发生HELLP综合征(溶血(Hemolysis)、肝酶升高（Elevated liver function)以及血小板减少（Low platelet count)）。该综合征认为是子痫前期/子痫的特殊亚型，而也有部分孕妇并没有先兆子痫的任何症状。多数HELLP综合征发生于妊娠中期和晚期，也有部分发生于产后。多产、母亲年龄>35岁是高危因素。
　　HELLP综合征病因和发病机制目前尚不完全清楚。多数学者研究认为妊高征孕妇血管内皮损伤是其主要病理改变。血管内皮损伤导致纤维蛋白沉积、血管痉挛和血小板激活、局部聚集增加,导致全身微血管受损引起微血管性溶血性贫血, 血小板减少，门静脉周围肝细胞坏死。门脉充血, 局部肝细胞被挤压, 缺血后肝细胞坏死,造成肝损害。随组织缺血、缺氧、脱水、溶血的严重, 产生大量乳酸。乳酸经肾脏排出时与尿酸产生竞争性抑制, 致尿酸、乳酸排出相对减少。
　　HELLP综合征确诊的依据主要依靠实验室检查。目前采用美国田纳西大学的诊断标准，三分级标准采用美国密西西比大学标准，见表2。LDH升高出现最早，是诊断早期溶血的敏感指标；AST和ALT升高多出现在血小板下降之前，与血小板减少的程度有关。PT延长提示合并DIC。其中田纳西诊断又分为完全性和部分性，三项指标全部符合诊断为完全性，任一项异常或两项异常诊断为部分性。
　　表2  HELLP综合征的分类系统
　　HELLP综合征的分类系统
　　美国田纳西大学：
　　<!--[if !supportLists]-->l  <!--[endif]-->外周血涂片见变形红细胞，网织红细胞增多，总胆红素>20.5umol／L，乳酸脱氢酶(LDH)>600 U／L，以上任何一项异常均提示溶血。
　　<!--[if !supportLists]-->l  <!--[endif]-->ALT或AST>70 u／I 。
　　<!--[if !supportLists]-->l  <!--[endif]-->PLT<100×10 ／L。
　　美国密西西比大学：
　　AST >40 IU/L 且 LDH >600 IU/L 且：
　　<!--[if !supportLists]-->l   <!--[endif]-->I级 PLT<50 × 109 ／L（常提示合并DIC，预后差）
　　<!--[if !supportLists]-->l   <!--[endif]-->II级 PLT< 100 ×109／L
　　<!--[if !supportLists]-->l   <!--[endif]-->III级 PLT< 150×109／L
　　HELLP=haemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets. ALT=alanine aminotransferase. AST=aspartate aminotransferase. LDH=lactate dehydrogenase.
　　HELLP综合征的严重程度与体内尿酸含量成正比。患者体内血尿酸、血乳酸增高持续时间越长提示患者病情较重和预后不良。动态监测血乳酸和尿酸含量对 HELLP综合征患者病情变化和疗效观察及预后估计有非常重要的意义。研究表明，血清尿酸升高超过464 μmol/L时母儿病死率明显升高。
　　HELLP综合征病死率为0~24％。对母儿的影响主要取决于病情程度、是否得到及时诊断与治疗。I类HELLP综合征的患者合并症最多，肝脏并发症有梗死、出血、血肿形成。肝破裂发生率约1：40 000~250 000。HELLP综合征胎儿病死率为6％~70％。孕妇娩出的婴儿亦可发生血小板减少症。再次妊娠时本病再发生的风险增高。
　　HELLP综合征的治疗应根据病情程度、病情变化、胎儿情况和孕周而进行个体化处理。一旦诊断HELLP，尽早终止妊娠；HELLP综合征终止妊娠的检验学标准包括：凝血酶原III<74，D-二聚体>4ug/ml和凝血酶抗凝血酶复合物>4mg/ml。I和II型多剖宫产终止妊娠。病情稳定、孕周<34周者，应给予促肺成熟的处理，严密监测病情，等48hr终止。病情稳定，宫颈成熟者，可以阴道分娩；孕周小（尤其<32周），宫颈不成熟者剖宫产。肝被膜下出血以外科治疗为主。产后HELLP综合征病情逐渐好转，在无合并症时，多数患者产后血小板开始回升，LDH、转氨酶下降，产后4~5天血小板、肝功能基本能恢复正常。
　　四、 妊娠肝内胆汁淤积症( intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)
　　ICP是妊娠中晚期特有的疾病，发病有明显的地域和种族差异，国内发生率约为2％～4％，上海市、四川省发病率较高[5]，本病的病因尚未完全阐明，目前主认为主要与遗传、雌激素代谢、免疫及环境等因素有关。可能是多因素共同作用的结果。
　　ICP约80％患者在妊娠30周后发生，少数可发生在早孕时期。首发症状为皮肤瘙痒，约20％～50％的患者出现轻度黄疸，常在瘙痒后数日至数周内（1～2周）出现；严重瘙痒可引起失眠、情绪改变及轻微脂肪泻症状。以上症状体征在分娩后数日内消退。
　　ICP的诊断系排除性诊断。妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的症状，在排除皮肤及肝脏疾病以后即应疑诊ICP。每位伴有瘙痒的孕妇需进行肝功能检查，原因不明的妊娠期瘙痒伴血清BA水平升高（＞10μmol/L）或合并转氨酶水平轻-中度升高需考虑ICP的诊断。可伴有轻度黄疸、脂溶性消化不良；胆汁中的胆酸主要是CG与牛磺胆酸，孕妇血清CG不但是早期诊断ICP最敏感的指标，对判断病情严重程度和及时监护、处理均有参考价值。肝功能检查血清AST、ALT轻至中度升高，上升的幅度约为正常值的2～10倍，ALT较AST更敏感；部分患者血清胆红素轻至中度升高，但很少超过85umol/L，其中直接胆红素占50％以上。如TBil ＞170μmol /L 则可排除ICP。需要排除肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒和ABCB4缺陷症等导致的肝损害，以及自身免疫性慢性活动性肝病。
　　ICP引起的早产发生率约为36％。导致胎儿生长受限发生率0.9％，围产儿的死亡率约为正常妊娠者的6～10倍。已有证据表明，孕妇血清胆汁酸水平与胎儿并发症发生率密切相关。Glantz 等[6]发现胆汁酸≥40μmol /L 时围生儿不良结局明显增加，建议将胆汁酸≥40μmol /L 者划分为重型ICP。如母血清胆汁酸低于40μmol/L 则病情较轻且不增加胎儿不良结局风险。
　　ICP 的治疗目的是缓解瘙痒症状、减少早产、胎儿窘迫、死胎的发生率，改善产科结局。目前临床上首选熊去氧胆酸(UDCA)治疗ICP。UDCA 为美国FDA 妊娠期B 类药物，可治疗妊娠中晚期ICP，未发现UDCA 对母亲或胎儿有明显不良反应。临床对照试验[8]发现，使用UDCA 治疗能使ICP 患者的胆汁酸成分比例恢复正常，对血清胆汁酸大于40μmol/L 的重度ICP患者在改善瘙痒症状、降低胆汁酸方面疗效显著。停药后症状和生化指标若有波动，继续用药仍有效。用法: 450～1000mg，分2～3 次服用，每个疗程2～3周。UDCA不能在妊娠期前三个月服用。
　　SAMe(S-腺苷蛋氨酸)可防治炔雌醇诱发的AST/ALT、胆汁酸和胆红素升高，对肝内胆汁淤积有一定防治作用。近年有研究发现，熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸联合治疗ICP中有协同作用[9]，能有效地缓解皮肤瘙痒症状，降低患者血中胆酸及转氨酶的浓度。
　　药物治疗同时应加强胎儿监护，及时发现胎儿宫内缺氧并采取措施。ICP 孕妇终止妊娠的时机和方式目前无统一标准，应根据病例的具体情况具体分析而定，在确定胎肺成熟的前提下终止妊娠可明显改善胎儿预后。重度ICP的胎儿常不能耐受宫缩时的缺氧环境，为防止胎儿突然发生意外，如抑制宫缩效果不理想，应及时剖宫产终止妊娠。如无宫缩，且胎儿监护未见异常， 一般认为应在孕37～38 周终止妊娠。
　　五、妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)
　　AFLP发病率为1/6700-16000 [10][11]，为孕期发生的一种最严重的肝脏疾患，常伴多脏器损害，母儿病死率高。AFLP病因尚不明确，目前认为胎儿和/或母亲的长链三羟酰基辅酶A 脱氢酶(LCHAD) 的突变与母亲孕期AFLP 发生有关。
　　AFLP起病急骤、病情凶险，特征为黄疸、凝血障碍，肝衰竭等表现，且肝组织学具有明显的肝脏脂肪浸润。多发生于28~40周，平均(36±0.36)周，初产妇、多胎妊娠、男胎多见。50％伴有先兆子痫。70％患者开始的表现是恶心与呕吐，多数可出现上腹疼痛或厌食。上述症状出现后1~2周常出现黄疸，病情急剧加重呈爆发性肝衰竭。如不能早期诊断和治疗，多造成母婴死亡。。临床出现以下情况应高度警惕：
　　<!--[if !supportLists]-->①     <!--[endif]-->妊娠晚期出现消化道症状；
　　② 继消化道症状后出现黄疸并迅速加重；
　　③ 末梢血白细胞升高、转氨酶轻中度升高、早期伴凝血功能障碍、肾功受损尤以尿酸升高为主。明显高胆红素血症，但尿胆素阴性，为准确的诊断指标之一，提示肾排泌功能障碍；
　　④ 超声提示肝区弥漫性密度增高、呈雪花样、强弱不一，CT显示肝脂肪浸润、肝实质密度减弱。
　　⑤ 排除病毒性肝炎、药物性肝炎、中毒性肝炎及妊娠合并其他肝损害；
　　AFLP目前尚无特效疗法。该病至今尚无产前得以康复的病例报道。而近年采用迅速终止妊娠的措施使孕妇和胎儿存活率明显增高，产后大多数患者肝功能迅速改善。一旦确诊或被高度怀疑 A FLP 时，无论病情轻重、病程早晚，均应在积极纠正凝血功能及症状的同时尽快结束妊娠。除宫颈条件成熟、胎儿较小、已临产，估计短时间内能经阴道分娩者外，终止妊娠的方式以剖宫产为主。
　　六、妊娠期用药造成肝损(drug-induced liver injury，DILI)
　　DILI是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。据报道，女性较男性更易于发生DILI, 78％的DILI发生在女性，且表现得更严重。肝脏的免疫反应在DILI的发生中起决定性的作用。妊娠期女性肝脏负担加重，用药除了要遵循一般的用药原则外，还必须注意以下几点：①妊娠早期(3个月以内)应尽量避免使用任何药物，如需要，尽可能应用妊娠期间推荐使用的药物。② 了解孕周数，最大限度地选择无致畸性的老药。③采用单药品、低剂量、短疗程治疗。
　　研究表明，孕激素可通过对Kupffer细胞和ERK通路的作用加重免疫介导的肝细胞毒性反应。临床工作中我们多次观察到孕妇长期应用黄体酮保胎治疗后导致肝损的情况。铁过负荷可加重肝细胞损伤。铁过负荷增加脂质过氧化并易化细胞凋亡，加重免疫性肝损伤。不恰当地补充铁剂也会造成孕妇的肝损伤。因此孕期补充铁剂不宜盲目，应以微量元素铁的检查结果为依据。
　　DILI可在用药后5～90天出现首发症状。其临床表现不一，往往以黄疸作为首发症状，常有类似急性病毒性肝炎和/或梗阻塞性黄疸的症状，如发热、乏力等全身症状，以及胃纳差、恶心、呕吐、腹胀、肝区痛、黄疸等消化系统表现。肝生化指标异常者均应仔细询问其近期是否接触过化学物质，以及药物服用史。在应用新药物期间如出现异常的ALT升高，排除临床其它导致肝损伤的病因后，应重点考虑药物引起的反应。
　　一旦确诊为DILI，在病情允许的情况下，立即停用有关可疑药物；嘱患者卧床休息，对症支持治疗，保肝退黄药物积极治疗。积极治疗后一般可获得良好效果。研究表明，所有肝损伤患者的均在1个月之内ALT下降程度超过50％，并且最终其肝功能恢复到正常水平。
　　妊娠期发生肝损，常需保肝治疗，改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝脏解毒能力，使转氨酶降低。妊娠期可用的常见保肝药物有：易善复（多烯磷脂酰胆碱）、双环醇片、还原型谷胱甘肽、联苯双酯、门冬氨酸钾镁、甘草酸二胺等。动物实验显示，以上药物妊娠期用药很少出现不良反应，没有特殊禁忌。
　　七、妊娠合并病毒性肝炎
　　妊娠期合并病毒性肝炎（VHP）的发生率为0.8％~17.8％，约为非孕妇的6倍。是导致产妇肝损和死亡的主要原因之一，常见的病原体有5种：甲、乙、丙、丁及戊型肝炎病毒，其中以乙型病毒性肝炎最为常见。由于妊娠期母体出现免疫耐受，可能导致肝炎病毒载量升高。妊娠时患肝炎预后差，特别是晚期妊娠如伴发急性肝炎，发生重型肝炎及病死的机会远比非妊娠期肝炎患者多。
　　妊娠期病毒性肝炎的诊断比非孕期困难，尤在妊娠晚期，因常伴有其他疾病引起的肝功能损害，需进行鉴别诊断，应根据流行病学史、症状、体征、实验室（生化、血清学及病毒学）检查，全面分析，进行诊断。
　　治疗处理原则与非孕期相同，注意妊娠晚期发生的病毒性肝炎，警惕病情恶化，慎用有肝脏损害的镇静剂及降压药。妊娠期患肝炎后应卧床休息，加强营养，症状较重者应立住院，积极处理并发症。早期妊娠采取积极保肝，支持疗法，待病情稳定后考虑是否行治疗性人工流产；中、晚期的妊娠不主张终止妊娠，
　　妊娠期重型肝炎发病率较非妊娠期增高10.5~65.6倍，且多为急性重型（暴发型）肝炎，病死率可高达70％。重肝病理基础为大量肝细胞急性或亚急性坏死并有全身各重要脏器和组织的严重损害，必须强调早期诊断，早期治疗。加强产前检查，产前常规检查肝功能，血清肝炎病毒标志，详询有关肝炎症状。特别注意重型肝炎易发生严重出血；对接近孕足月的妊娠重肝多主张在短期内保肝治疗及纠正凝血功能后，尽早剖宫产，产前用维生素K1。警惕产时产后，术中和术后出血，产后加强子宫收缩防止产后出血。应用广谱抗生素控制感染，预防二重感染，特别要控制产道感染以免加重病情。妊娠重肝可有脑水肿、颅内压增高及肝性脑病、脑疝等表现，要加强抗肝昏迷与中枢性呼吸衰竭的治疗。
　　八、结语
　　产科问题造成肝损伤是较少见的妊娠并发症，发病机制涉及多方面因素，还待深入研究。若不能及时识别，正确处理，可严重影响母婴预后。治疗依赖于疾病类型和严重程度，强调个体化，有时需多学科合作共同抢救重危患者。