重视肝脏疾病对孕产妇安全的影响
　　上海市科委科研资助项目：面向长三角地区严重妊娠期肝病综合救治方案应用研究（课题编号：1495810900）
　　妊娠使孕妇身体的各个器官发生了一系列生理变化，同时妊娠也加重了肝脏、肾脏、心脏等器官的负担，这里仅就妊娠期肝脏疾病对孕妇的安全的影响作一述评。
　　肝脏作为人体最大的实质性脏器,它不仅是人体最大的腺体, 也是最重要的代谢和防御器官且具有多种功能。其中最重要的是合成与贮存作用：如合成糖原、血浆蛋白、脂蛋白、胆固醇、胆盐等重要物质，对糖原、维生素、铁等有贮存作用;解毒功能：分泌胆汁帮助脂肪的消化和吸收;防御作用：肝脏是机体防御系统主要组成部分。上述所有功能的化验检查，构成了肝功能的全部检查内容，值得注意的是，许多产科医生常习惯以观察胆红素和转氨酶的变化来判断肝脏的损伤的程度，但这是不全面的。妊娠期严重的肝脏损伤已成为我国孕产妇死亡的主要原因之一, 处理好妊娠合并严重肝脏疾病，是提高产科质量,降低孕产妇死亡的重要研究课题之一。
　　一、造成妊娠期肝病的常见原因
　　1、妊娠生理变化的影响使肝脏负担加重：妊娠期新陈代谢旺盛, 胎儿的呼吸和排泄等功能均需母体完成;肝脏是性激素代谢及灭活的主要场所, 孕期内分泌变化所产生的大量性激素需在肝脏代谢和灭活, 妊娠期机体所需热量较非妊娠期高20％, 铁、钙、各种维生素和蛋白质需求量大大增加, 若孕妇原有营养不良, 则肝功能减退, 加重病情，加重肝脏的负担。
　　2、合并症、并发症对肝脏的影响：妊娠期高血压疾病可引起小血管痉挛, 使肝、肾血流减少,而肾功能损害, 代谢产物排泄受阻, 可进一步加重肝损害, 若合并肝炎, 易致肝细胞大量坏死, 甚至肝衰竭。分娩、手术创伤、麻醉影响、上行感染等因素, 对肝脏造成再损伤, 因此，孕妇患肝炎较普通人更易发生严重变化。
　　3、孕期肝脏相对缺血：虽然妊娠期全身血容量增加35％~ 40％, 但由于胎儿的分流,肝脏的血流量无明显增加, 因而肝血流量相对减少, 肝脏处于相对缺血状态, 使原本不健康的肝脏更加雪上加霜甚至不堪重负。
　　4、免疫系统的变化和病毒等感染因素的影响：　妊娠后为了减少母体对胎儿的免疫排斥反应，使胚胎免受母体免疫系统的杀伤, 维持正常妊娠的进行，体内由Th2 型细胞分泌的具有免疫抑制功能的细胞因子白细胞介素-10（ IL-10）增高。但是， IL-10也抑制了CD4细胞增殖活性和单核细胞依赖性抗原表达，病原微生物特别是乙肝病毒借此机会得以再激活，病毒的大量复制侵袭力增强，突破机体免疫耐受期，导致原本处于稳定状态的感染性因素变成一种现实的威胁，肝脏受损加速、肝炎后肝硬化、肝硬化失代赏期的提前到来、重型肝炎的发生率增加，甚至造成孕产妇死亡。
　　由此可见，妊娠期肝脏处于高风险状态。作为产科医生，必须懂得严密观察肝功能变化的重要性，熟悉妊娠期肝病的临床类型和诊断，及时熟练地处理肝脏损害和保护肝脏健康，能够及时联合内科医生恰当转诊并进行有效地救治，才能确保孕妇的生命安全。
　　二、常见的产科肝病临床类型
　　（一）、妊娠合并肝脏疾病
　　1、病毒性肝炎：目前明确的病毒性肝炎有甲、乙、丙、丁和戊型病毒性肝炎肝炎，近年来还发现己型(HFV)、庚型 (HGV) 病毒性肝炎,以及输血传播病毒感染(TTV)、单纯疱疹病毒型肝炎。这些病毒在一定条件下可造成严重肝功能损害甚至肝功能衰竭。我国乙型肝炎病毒是病毒性肝炎的最常见病原体, 乙肝病毒感染或与其他肝炎病毒混合感染是病毒性肝炎的主要原因。上海市公共卫生临床中心资料：10年中收治的2137例妊娠期肝病中, 妊娠期合并病毒性肝炎1561例( 73.0％) , 其中 甲型肝炎52例( 3.3％) , 乙型肝炎1409例( 90.3％) , 丙型肝炎42例( 2. 7％) , 戊型肝炎58例( 3. 7％) 。临床类型: 重症肝炎61例( 3.9％) , 急性肝炎368例占(23.6％), 慢性肝炎829例( 53.1％) 【1】。妊娠合并病毒性肝炎的孕产妇和围产儿的预后与发病的孕期阶段、就诊的早晚、产前检查的次数有密切关系。
　　与感染病毒的种类及多种病毒重叠感染有关的临床类型：乙型肝炎各型可见，乙肝和戊肝的重叠感染以慢加急型肝炎常见，乙肝、丙肝重叠感染以慢加急、肝硬化失代赏、慢性重型肝炎常见，戊型肝炎多以急性常见，单纯疱疹病毒感染性肝炎少见但凶险，。
　　2、药物性肝损(drug induced liver injury, DILI)：近年来,  关于DILI的发病率逐年增高,美国 50％ 以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的,  并为之成立了全国性的药物性肝损伤监测网络。我国有研究发现,  转氨酶升高的成人中有10％-50％是由药物引起。【2】近来我国也有因应用孕激素造成肝衰竭甚至死亡的报道。DILI发病机制：（1）药物直接损伤作用：直接毒性常可预测，毒性与剂量呈正比，药物暴露到出现肝损害潜伏期通常很短（一般仅数小时）。 免疫特异质肝损伤，不可预测性，仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象。（2）代谢特异质肝损伤：多在给药后较长时间出现,不伴过敏症状。药物性肝损以急性和亚急性多见。女性肝微粒体内的药酶活性略低于男性，可能导致药物性肝损在女性中的发病率高于男性。同时，在妊娠期肝脏负荷加重，影响女性药物的代谢,导致药物性肝损害的发生的危险性增加。应特别引起产科医生的注意。一旦发现药物性肝损要立即停药,进行解毒和支持治疗。并发急性肝功能衰竭者，抢救可用人工肝血浆置换或肝移植。产科方面则需加强胎儿宫内生长情况观察及胎心监护，适时终止妊娠。
　　（二）、妊娠并发肝脏疾病
　　1、妊娠期急性脂肪肝( acute fatty liver of pregnancy，AFLP)： AFLP是发生于妊娠晚期的一种特发性的严重并发症, 起病急骤, 病情凶险, 主要病变为肝脏脂肪变性, 常伴多脏器损害, 母婴死亡率很高, 其发病率为1/67 00~11000，发病率近年有上升趋势，可能与现代检查水平增强有关，而非真正的发病率提高。目前研究主要认为AFLP与长链3 - 羟基辅酶A 脱氢酶(LCHAD) 缺乏有关。胎儿或胎盘产生长链3-羟酰代谢产物堆积在母体内, 对肝脏产生高毒性,且由于妊娠期脂肪酸代谢利用降低而加重毒性。AFLP诊断主要依靠下列诊断标准: ⑴初产妇多见，无肝病史及肝炎接触史, 各种病毒性肝炎标志物为阴性。⑵妊娠晚期突发的无原因的恶心、呕吐、上腹痛和进行性黄疸。⑶ 化验：肝、肾功能异常,血清胆红素升高,尿胆红素阴性, 尿酸、肌酐、尿素氮均升高，持续低血糖， 白细胞计数明显升高, 血小板计数减少， 凝血功能障碍。⑷ 超声提示肝区弥散的密集光点, 呈雪花状, 强弱不均。⑸肝穿刺活检肝小叶完整。病理变化为肝细胞胞浆中弥漫性微滴性脂肪变性,炎症、坏死不明显,其中肝脏活检为诊断金标准。AFLP 治疗原则为一经诊断迅速终止妊娠和最大限度的支持治疗。因宫内胎儿已处于缺氧状态, 耐受阴式分娩产道挤压能力明显下降, 易造成胎儿窘迫、胎死宫内等情况。我国已有的研究资料显示：AFLP患者剖宫产的病死率明显小于阴道分娩，故建议首选剖宫产术。在做出产科处理的同时, 多学科综合治疗是抢救成功的关键。支持治疗包括补充血容量, 纠正低血糖、电解质紊乱及酸中毒, 补充凝血因子, 抗感染及纠正DIC, 保肝治疗等一系列对症处理。加强孕期监测，准确诊断、及时终止妊娠、合理用药是减少孕产妇死亡的重要环节。
　　2、妊娠期肝内胆汁淤积症( Intrahepatic cholestasis of pregnancy , ICP)
　　ICP的病因学机制仍不清楚, 多数研究认为激素、遗传和环境等因素起重要作用。起病大多数在孕中、晚期，近年来有报道提前至16周甚至更早。70％左右有皮肤搔痒症状，无皮疹，以手掌、脚掌及四肢皮肤为主，严重者全身搔痒有夜重昼轻的现象。重度ICP孕妇的外周血甘胆酸测定升高大于正常值10倍, 胆酸在胎盘绒毛间隙沉着致绒毛间隙狭窄, 胎盘灌流量减少, 由于缺氧而出现胎窘, 甚至发生围产儿死亡。胆汁淤积孕妇的肝脏清除胆汁酸不完全，在血浆中堆积，血清总胆汁酸升高10～100 倍, 肝脏功能异常。ICP 孕妇对脂溶性维生素K 的吸收减少，同时肝脏功能受损合成凝血因子的生成减少，可能导致了凝血功能异常，易发生产后出血。加强产前检测, 及早进行诊断治疗, 可明显改善母儿预后。
　　3、妊娠剧吐造成的肝损伤：
　　发生于妊娠早期，个别可至孕20周。由于长期饥饿和反复呕吐，导致体内水份流失、电解质紊乱、尿酮体阳性代谢性酸中毒、肝肾功能异常，甚至出现Wernicke脑病。特别是在需住院治疗的孕妇中肝酶异常,胆红素轻度升高的比例高，肝活检显示肝组织正常。高胆红素血症机制不明, 可能与营养不良和胆汁排泌障碍有关。纠正水电解质、酸碱平衡，病情好转，肝功能可完全恢复正常，处理得及时、合理，则新生儿极少出现畸形、出生体重减低和/或流产、早产及死胎。
　　4、妊娠期高血压疾病（HDCP）和HELLP综合征：
　　有50％ 的子痫前期-子痫 孕妇会出现不同程度的肝脏功能异常， 由于肝脏损害导致死亡的病例占15％ ～ 20％，亦有功能性肝损害发展为器质性肝损害的报道。HDCP并发肝功能障碍是导致孕产妇和围产儿死亡的重要原因。
　　HELLP 综合征是一组表现溶血( hemolysis) 、肝酶升高(elevated liver enzymes) 和血小板减少(low platelets) 的综合征, 可发生于妊娠中晚期及产后数日内, 是威胁母婴生命的严重疾病之一。HELLP综合征的发病机制并不完全清楚。可能是由于内源性凝血系统被激活,血管紧张度增加,血小板凝集,血栓素和前列环素比率改变,导致全身微血管受损引起微血管性溶血性贫血, 血小板减少，门静脉周围肝细胞坏死。门脉充血, 局部肝细胞被挤压, 缺血后肝细胞坏死,造成肝损害。临床主要症状有上腹疼痛伴恶心、呕吐,也可以见到显著的体重增加和浮肿,早期结束妊娠为主要的治疗方法。胎龄> 34周的孕妇可及时引产或剖宫产,胎龄较小病情稳定者可选择保胎,但如果病情变化如母体血压下降或胎儿心率减慢应紧急手术。皮质激素对32周前给药还可以促进胎儿肺脏成熟,还应适当应用硫酸镁解痉及降压药物控制血压。
　　美国肝病学会（ASSLD）认为：妊娠急性脂肪肝与HELLP综合征的共同之处是：妊娠末期发生的肝脏脂肪变性引起的肝衰竭，发展迅速、病情凶险、死亡率高。多表现为孕期后三个月期间发生黄疸、凝血障碍和血小板下降三联征，有时会伴有低血糖，先兆子痫的表现如高血压、蛋白尿很常见。患者可能发生肝内出血或肝脏破裂需要紧急复苏和有创支持治疗。
　　5、严重感染和噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome， HPS）：
　　是全身组织细胞系统的异常增生疾病。临床特点主要表现为高热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异常、凝血功能障碍，骨髓涂片中可找到体积较大的噬血细胞等。常为多脏器受累，病情进展迅速，病死率高。HPS分为原发性和继发性，严重感染常为继发性HPS的诱发因素，如沙门氏菌、乙肝病毒、带状疱疹病毒等感染。国内外妊娠合并HPS的病例报道很少，其中治愈的均为及时终止妊娠的病例，因此考虑是否与妊娠有一定的相关性。治疗上，由于孕产妇人群的特殊性，在积极对症治疗后，选择适宜的时机剖宫产终止妊娠。继发性HPS应尽快明确原发病，积极治疗原发病同时针对HPS进行治疗，应用依托泊苷+环孢素+地塞米松方案。由于病例数少，临床经验以及实验研究不足，今后需做进一步观察研究，以提高妊娠合并噬血细胞综合征的母儿生存率。
　　6、几种少见的肝功能受损疾病：
　　自身免疫性肝病，肝豆状核变性， 急性间歇性卟啉病，布-加综合征，肝脏肿瘤等均为极其少见的使肝功能受损疾病，不适于妊娠。如发生妊娠合并上述疾病后，应根据孕龄以及孕妇当时的综合情况作出相应处理。
　　三、熟悉产科肝衰竭的诊断和处理，降低孕产妇病死率
　　妊娠合并严重产科肝病，是产科的严重并发症, 救治过程中需要临床多学科协作与共同努力。妊娠期急性肝功能衰竭( AHF)是妊娠期由不同原因引起的急性、大量肝细胞坏死,或肝细胞内细胞器严重功能障碍, 致短期内进展至肝性脑病的一种综合征。妊娠期肝功衰竭的治疗极为困难, 因为此病不仅是肝脏本身的严重病变, 同时机体可发生肝性脑病、微循环障碍、内毒素血症、凝血功能障碍、肾功能衰竭等多方面严重并发症。由于手术创伤、麻药影响、出血和上行感染等影响，分娩是导致妊娠合并重症肝炎患者病情急剧变化的重要环节。分娩后往往出现病情短期内迅速加重。故需制定以抢救母亲为中心, 以保护围产儿安全为重点, 以支持治疗保证内环境稳定、 促进肝细胞再生为基础, 以抗病毒治疗和人工肝做支持, 以肝移植为最终治疗方法的内外科综合治疗，并有行政领导协调干预、家属知情配合的综合抢救治疗方案, 力求最大限度和可能降低孕产妇与新生儿死亡率, 保证母儿安全。
　　高质量的孕期检查，对预防妊娠期肝功衰竭有重要作用。妊娠期肝病的孕妇，要适当缩短产科检查时间，做到早期识别早治疗，有条件的要做到集中救治。经过短期治疗，部分纠正凝血功能后立即终止妊娠。剖宫产能降低病死率，在手术前要有充分术前准备，连续严格术中监护，术后收入ICU病房，立即监测相关指标并动态观察,以掌握病情变化和调整治疗方案综合监护治疗，尤其要认真的预防和有效地治疗并发症，还要重视肝衰竭后的持续内科治疗。