软组织肉瘤( soft tissue sarcoma, STS)是来源于间叶组织和周围神经组织的异质性很高的实体恶性肿瘤,临床并不多见,好发于青少年和45～55岁的中年人,占全身恶性肿瘤的1％ 。30年前,软组织肉瘤的局部治疗仅靠外科手术,截肢率极高,但由于软组织肉瘤的一个重要的生物学特征是局部复发和晚期远处转移,大多数患者因肉瘤发生远处转移而死亡。近年来,随着对STS生物学行为认识的不断提高,以手术为主的综合治疗逐步应用于临床,并取得一定进展,表现为截肢率和复发率的降低,并在不影响生存率的情况下,提高了生活质量。
　　1、手术治疗
　　治疗软组织肉瘤的关键是早期发现和早期治疗,而获得理想效果则取决于首次治疗的正确性和彻底性。手术切除由于术前不能获得确切的组织学诊断,很难做到彻底切除,术后复发也就在所难免。软组织肉瘤的复发率长期得不到改善,与外科治疗不规范,切缘阳性率太高直接相关。
　　虽然单一的手术治疗已不适应肉瘤的治疗,但是软组织肉瘤手术切除仍是最重要的治疗方法,尤其对于低度恶性的肉瘤仍以手术切除为主。常见的手术有囊内切除、边缘切除、广泛切除术、根治手术、保肢体肿瘤段切除术、截肢术等。其中,根治性的截肢局部复发率最低,约为5％。近二十年来,手术治疗已趋于保守。随着对软组织肉瘤综合治疗研究的深入,截肢手术明显减少。现在截肢术临床仅适用于肢体的巨大肿瘤并累及重要神经、血管,伴发溃疡、感染、出血而又无法控制者;或因肿瘤已经威胁患者的生命安全;或肿瘤引起毗邻病理性骨折者;或因过去曾行远端截肢,现在又有肿瘤复发及区域淋巴结转移,已无法用根治手术或其他方法挽救者。目前软组织肉瘤的治疗主要是在取得同样疗效而又无损机体功能的前提下,行最佳的适度手术切除,再辅加其他治疗。随着外科技术水平的突飞猛进,可切除与不可切除的软组织肉瘤的界限也在进一步明确。
　　2、放射治疗
　　近年来,放射治疗在软组织肉瘤的治疗中取得了一定疗效,虽然对于STS放疗时机和方法的选择上仍有争议,但学者们一致认为 ,手术前后辅加放疗,效果更为显著。
　　2. 1　术前放疗
　　多数学者认为体积较大,恶性程度较高的软组织肉瘤术前放疗较术后放疗更为有利。支持者认为术前放疗可以缩小手术范围,减少肿瘤加速增殖的风险,提高肿瘤切除率,增加局部肿瘤控制率。但是手术后切口并发症发生率增加。但国外亦有学者随机比较了肢体STS术前放疗50 Gy与术后放疗66 Gy的两组患者, 2年内发生纤维化、关节僵硬和水肿的比例术前放疗均低于术后放疗,但差异无统计学意义。
　　2. 2　术后放疗
　　对于组织学分级高的难治性病例,应用术后放疗常常是需要且合理的,近期效果满意。但术后放疗主要对那些残留的微小亚临床病灶能起到抑制作用,而对那些团块状和大结节形的巨块肿瘤往往难以奏效。同时术后放疗靶区范围较大,放疗晚期并发症如纤维化、关节僵硬、水肿发生机率较术前放疗高。尽管如此,仍有学者推荐术后放疗 ,认为术前放疗仅用于不可能切除的肉瘤及原发肿瘤边界不清者。近年来放疗辅助手术成了任何大小的中高级肉瘤的标准疗法。但是小于5 cm的肿瘤由于其复发率较少,放射治疗并不是必须的。
　　2. 3　组织间质后装放疗
　　由于后装照射利用了新鲜创面在有氧的条件下肿瘤细胞放射线敏感度增高这一特点,并且通过术中直视下置管增强了放疗的针对性,再加上创面愈合后的外照射,则能更有效地控制与杀灭瘤床上残余的癌细胞,以弥补手术切除的不足,从而达到根治的效果,尤其适用于G223肉瘤。Siddhartha等对155例行广
　　泛切除术后接受组织间质后装放射治疗之后联合或不联合外放射的STS患者进行预后分析,经过45个月的中位随访发现,浅表肿瘤的DFS优于深部肿瘤( P = 0. 02) ,肿瘤小于5 cm患者的OS有明显优势( P = 0. 05) ,照射剂量大于60 Gy时在LC、DFS、OS有明显优势( P < 0. 05) 。皮下纤维变性是其主要并发症。
　　3、化疗
　　STS是种异质性非常明显的肿瘤,不同的组织学类型、不同的部位、不同的病理分级和肿瘤的不同大小可能对化疗有着不同的效果。采用以化疗为主的综合治疗,已肯定对横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤有效,但对大部分成人STS的作用尚未完全肯定。
　　3. 1　有效药物
　　近10年来,由于阿霉素、异环磷酰胺等的应用,化疗的效果有了明显的提高。作为手术的辅助治疗,联合化疗在控制局部复发和远处转移的作用上已经得到了大多数人的肯定,但能否延长生存期仍存在争议。但目前为止,只有少数几种药物如阿霉素、异环磷酰胺、氮烯咪胺有效率可达到20％左右,开发新
　　的有效药物是未来研究的重点。
　　近几年的新药研究发现,多柔比星脂质体与阿霉素疗效相当 ,对不能耐受大剂量化疗的患者,尤其是对标准剂量阿霉素有心脏毒性敏感的患者,可以考虑适用。而对于血管肉瘤的研究发现,紫杉醇、多柔比星脂质体治疗血管肉瘤的有效率较高,尤其紫杉醇可高达89％ ,且毒副反应相对阿霉素和异环磷
　　酰胺小,因此紫杉醇可作为治疗某些血管肉瘤的一线药物。
　　姜守军等应用多西紫杉醇联合足叶乙甙治疗20例既往接受过含阿霉素或标准剂量异环磷酰胺治疗方案无效的晚期或巨大成人软组织肉瘤, 有效率达33％ , 且证实存在剂量和疗效关系。
　　3. 2　化疗时机的选择
　　3. 2. 1　术前化疗(新辅助化疗) 　虽然对于术前化疗得出的结论并不一致,但多数学者认为,对于体积大且高度恶性的晚期或已转移的软组织肉瘤术前化疗能更有效的控制和治疗微小转移灶,使原发灶明显缩小,便于手术进行,避免潜伏的继发灶在原发灶切除后加速生长,且使手术时肿瘤细胞活力降低,不易播散
　　入血。近期Bernd Kasper等对21例高危软组织肉瘤的患者进行了4个周期的新辅助化疗EIA vp16 +ADM + IFO后进行手术治疗,结论:有效率为43％ ,所有患者的中位总生存期大于21. 6个月,经过4个周期新辅助化疗, 62％的患者能够进行R0切除。总之:新辅助化疗可以降低肿瘤的分期,从而使患者长期
　　获益。
　　3. 2. 2　介入化疗　动脉内给药包括动脉输注(加或不加止血带)和肢体或器官的隔离灌注,多用于较大的原发性或复发性STS,其目的是尽量行保肢手术而避免截肢。区域动脉灌注局部药物浓度可高于全身静脉给药的10～30倍,使肿瘤边缘生长活跃的区域得以控制。近年国外应用加热与化疗,生物治疗结合
　　灌注,疗效更佳。另外给药途径除了介入化疗外,加温灌注等措施也明显提高药物浓度及疗效。
　　3. 2. 3　术后化疗　术后辅助化疗一直存在争论,特别是对于内脏和腹膜后的软组织肉瘤。评价化疗在STS的作用是困难的。即便如此,化疗广泛应用于不可切除的STS的治疗,对于保存器官,增加手术切除的可能性意义重大,而术后辅助化疗,作为综合治疗的一个重要组成部分,对于消灭亚临床病灶、减少或推迟
　　远处转移和复发的作用也是不容忽视的。
　　4、靶向治疗
　　在胃肠道间质细胞肉瘤的研究中发现,靶向治疗药物伊马替尼治疗进展期GIST具有良好的疗效、较高的安全性和良好的耐受性等特点。但在治疗过程中,部分患者起初对此敏感,而后出现疾病进展。研究发现对一种激酶抑制剂耐药的患者可以从另一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂临床获益 ,而舒尼替尼则属于此类。舒尼替尼能通过抑制肿瘤血管生长,并阻止肿瘤细胞生殖,对伊马替尼不能耐受或用了伊马替尼后疾病进展者有效。近期一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究(A6181004研究)比较了索坦(舒尼替尼) +最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间、疾病无进展生存期、
　　客观缓解率及总生存期,结果显示:索坦显著延缓GIST患者疾病进展时间、延长患者疾病无进展生存期,并显著提高GIST患者总生存期,减少死亡风险达51％。
　　ET2743对于不可切除的软组织肉瘤的有效率可达20％ ,且对于某些已耐药的肿瘤有效。而2008年的一项关于ET2743与阿霉素联合化疗治疗复发难治的软组织肉瘤的I期研究明确了阿霉素60 mg/m2 联合ET2743 1. 1 mg/m2 以21天为1个周期的化疗是安全有效的。
　　另外,对于天然抗血管生成蛋白质血小板凝血酶敏感蛋白1 ( Thrombospondin21)类似物ABY2510 的Ⅱ期临床研究的数据已经表明,低剂量(20 mg/日)和高剂量组(200 mg/日)的ABT2510均具有令人满意的安全度。低剂量组和高剂量组ABT2510治疗复发或不可切除的软组织肉瘤的中位无疾病生存期分别为
　　94天和64天, 4个月的无疾病生存率分别是42％和41％ ,中位生存期分别为431天和295天,但是客观缓解率较低。
　　Zeming等 在多种人类软组织肉瘤中发现了Midkine(MK)基因的过表达,并且他们在对横纹肌肉瘤的组织芯片的MK监测时发现转移瘤的胞核内MK有意义地提高,最终研究结果提示MK基因的过表达可以促进软组织肉瘤的生长,也提示将来可以将MK基因和它的受体作为新的软组织肉瘤治疗靶点。
　　随着肿瘤分子生物学的研究进展,我们有理由相信肿瘤的分子靶向治疗一定会在STS的治疗中发挥更大的作用。
　　5、综合模式的选择
　　当前,围绕软组织肉瘤治疗的中心议题仍然是如何才能通过各学科间更为合理的配合,在进一步提高并稳定生存率降低复发率的同时提高保肢率,以改善患者的生存质量。综合模式的选择,目前并没有统一的结论,需结合肿瘤的分级、大小、侵犯范围、并发症的情况、患者的身体状况以及治疗目标的选择等多个因素。一般认为:低分级且肿瘤直径≤5 m的肉瘤仍应以广泛切除为主要治疗手段,但当肿瘤> 5 cm时应结合术中所见,一旦可疑残留需附加放疗和(或)化疗;高分级的肉瘤治疗方式为:当肿瘤直径≤5 cm时,广泛切除+放疗+化疗; > 5cm时,采用放疗+热疗+手术+化疗;肿瘤累及血管、神经干时,应尽可能的保存肢体采取介入化疗+热疗+手术+放疗。
　　综上所述,尽管治疗水平在不断提高,但软组织肉瘤的治疗模式仍然有很多需要改进的地方。综合治疗已成为改善软组织肉瘤预后的重要手段。尤其对于高度恶性的肉瘤主张包括外科、病理、放疗、化疗、整形外科医生的共同会诊,共同制定全程治疗方案。术前介入化疗及术前放疗往往使某些难以切除的肉瘤成为可切除,术后放疗可以使切缘阳性的肉瘤减少复发,综合治疗使5年生存率的提高也是肉瘤治疗的研究课题。近年来的研究大多已经证明化疗对提高肉瘤生存率、总生存率及控制复发和转移均有作用,但统计学意义并不显著。前20年注重放疗的趋势,有可能转向今后重视诱导化疗的作用,但对两者真正影响复发及生存率的前景仍需前瞻性研究。