我们经历了一个相当长的痛苦的时代，从上个世纪七十年代、八十年代，很多人还一直在怀疑非小细胞肺癌要做化疗吗？化疗没有效果。到九十年代，人们终于明白化疗是有效的，化疗延长患者整体生存，患者生命因做化疗延长2个月，仅此而已，化疗因此达到一个平台。随后我们看到贝伐单抗联合化疗可以让患者整体生存期延长12.3个月，这个临床研究在十多年以前做为跨时代研究第一次可以患者生存期延长到一年以上，并发表在新英格兰杂志。逐渐我们知道肺癌远不止小细胞癌、大细胞癌、腺癌、鳞癌那么简单，我们知道了驱动基因，因此肺癌的发展进入精准医学时代。
　　最近5-10年之间，晚期非小细胞肺癌最大的进展在腺癌，因为EGFR突变、EML4-ALK融合基因的发现，EGFR TKIs和ALK TKIs相继问世，使得肺癌患者获益很多。早期非小细胞肺癌和小细胞肺癌我们没有看到大的进步。
　　在美国大约有12％的非小细胞肺癌患者发生EGFR突变，在我们亚洲人群其发生率是40％。EGFR TKIs吉非替尼对EGFR突变腺癌、非吸烟、亚裔、女性、年轻患者有很好的反应率。IPASS试验（IRESSA Pan Asia Study）开启NSCLC精准靶向治疗之门，靶向治疗一定要有靶点。
　　2009年，首次出现EML4-ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的称谓，并将其定义为NSCLC的独特亚型，ALK阳性的出现打破对染色体重排的常规认识。研究发现在NSCLC中有3-7％患者存在ALK阳性，而且在年轻、非吸烟或者吸烟少、腺癌中ALK阳性率更高，达到20％。一种稀有类型是ALK和EGFR或者KRAS同时阳性。PROFILE1014临床研究奠定克唑替尼的江湖地位，带来NSCLC精准靶向治疗的飞跃。PROFILE1014临床研究结果提示克唑替尼可以做为ALK阳性NSCLC的标准一线治疗。
　　回顾靶向治疗历史，1978年发现EGFR；2003年IDEAL-1/2试验报道gefitinib；2004年EGFR突变被报道；2005年BR-21报道了厄洛替尼；2009年IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型，表明EGFR突变（非临床特征）对EGFR TKIs具有敏感性，同年欧洲药品管理局(EMA)批准吉非替尼用于EGFR突变肺癌患者一线治疗；2013年美国药品管理局（FDA）批准二代EGFR TKIs应用于临床。不难看出EGFR由基础走向临床经历了相当长的一段时期，原因在于传统的试验设计阻碍了EGFR的发展。
　　追溯一下ALK迅速的成功过程：1994年NPM-ALK融合在间变性大细胞淋巴瘤（ALK）中被发现；2005年发现克唑替尼；2006年首次用于患者；2007年在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合；2009年部分缓解：ALK阳性非小细胞肺癌，IMT；2011年5月克唑替尼被FDA批准优先评审；2011年8月克唑替尼获得美国FDA批准。ASCEND-1研究中ALK+NSCLC患者序贯应用克唑替尼和色瑞替尼两种ALK TKIs，患者中位PFS达到了17.4个月，中位生存期达到了49.4个月。
　　因此，对非小细胞肺癌患者我们强调基因检测的重要性。只有明确了靶点我们才能应用好靶向治疗。在靶向药物治疗之前一定要明确基因检测，在靶向药物失败之后，更需要做基因检测，因为在耐药的过程中有可能基因已经发生变化。
　　考虑到肺癌患者不仅仅是某个基因的突变，我们做了全基因组分析发现肺癌有很多经典位点的突变。其实这就是我们一直没有完全控制肿瘤的原因之一。同时，我们发现肿瘤存在异质性：同一种肿瘤不同的部位我们看到不同基因的改变；不是一个克隆而是同时存在多个克隆。
　　肿瘤生物学行为的演进和获得耐药的过程是动态的而非静止的，已经获得耐药后最原始治疗敏感克隆依然是存在的。因此，在致癌基因（EGFR突变或ALK融合）驱动下产生的肿瘤发生耐药后，靶向治疗和化疗会有几种应用的模式：靶向药物应用进展后继续应用与转换为其它治疗方式相比，我们看到患者生存期延长。
　　二、三代EGFR TKIs相继问世，三代EGFR TKIs我们看到很好的疗效并且克服了T790M耐药，图中显示有的患者缓解率在50％以上 ，有的就差些缓解率在21％。这提示我们精准治疗持续患者的整个治疗过程。IMPRESS这项Ⅲ期临床研究对比了靶向药物（吉非替尼）治疗失败后靶向联合化疗与单纯化疗相比，结果联合组OS较单纯化疗差，其机制目前仍不被我们理解。同样试验设计的SWOG 1300试验选择ALK+非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药后对比克唑替尼联合化疗与单用化疗的效果，结果目前未知。目前进行中FLAURA临床研究，对比了一代EGFR TKIs和三代EGFR TKIs一线治疗EGFR突变患者的疗效，PFS和OS作为研究终点，我们期待结果。ALEX是另一项正在进行中的临床试验，入选患者条件为ALK+、未做过化疗、ⅢB/Ⅳ或复发患者、PS评分0-2，按照1:1比例，一组应用alectinib,另一组应用crizotinib，一直到患者病情进展或由于副反应退出终止，PFS作为研究终点，我们同样期待结果。
　　液体活检提供实时监测生物标记一种方法：从血液中监测EGFR突变具有相对敏感度和高度特异性；cfDNA EGFR突变状态相对于基线的动态变化可以用来预测临床治疗效果；三代EGFR TKIs的应用，根据T790M可以用来监测耐药情况。ALK+患者也是一样的。
　　总 结
　　从IPASS到PROFILE 1014，NSCLC个体化治疗实现了两次飞跃，EGFR/ALK TKI已分别是EGFR突变和ALK融合晚期患者的标准一线治疗，NSCLC的治疗进入了精准靶向治疗时代。
　　基于生物标记物的药物研发策略，即先发现靶点，再开发药物的模式，使针对NSCLC已知驱动基因的靶向药物进入临床的速度超乎想象。
　　随着分子诊断技术的日新月异，NSCLC在基因组学上的个体间及瘤内的异质性的认识逐渐深化。如何利用复杂的NSCLC基因组学信息指导临床实践及临床研究的设计，是目前NSCLC个体化治疗中面临的关键问题。