男性乳腺癌 抗雄激素治疗可行否？

男性乳腺癌（MBC）是一种非常少见的疾病，治疗手段匮乏。意大利的 Lauro 医师在 Cancer Letters 杂志上发文介绍了 MBC 中与雄激素受体（AR）和雄激素有关的分子和内分泌概念，对临床实践中的抗雄激素治疗证据进行了描述。广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科杨华伟

MBC 的发病现状
MBC 占全部乳腺癌（BC）的 0.5%C1%，好发于老年男性，发生率随年龄增加而提高，不同于女性乳腺癌（FBC）的双峰发病模式。男性体内呈高雌 / 雄激素比时易发生 MBC，如 Klinefelter 综合征、睾丸疾病、肥胖或肝脏疾病。

遗传学上，MBC 与 FBC 具有共同风险因素，如 BRCA1 和 BRCA2 胚系突变，此外与 MBC 有关的遗传学改变还包括 PALB2、AR、CYP17、CHEK2 和 RAD51B。

现有 MBC 治疗方法的证据都来自小样本、回顾性研究，前瞻性研究因疾病少见、招募困难而难以开展。

MBC 的激素治疗

上世纪 40 年代，主要通过手术调整激素水平达到治疗目的，术式包括睾丸切除术、肾上腺切除术和垂体切除术。而现在，手术调整激素水平已被药物调节激素水平替代。

药物治疗激素受体阳性 FBC 的巨大进步对 MBC 治疗的影响至深。因为大多数 MBCs 雌激素受体（ER）阳性，ER 表达甚至高于 FBC；一些研究显示 ER 指导治疗对 MBC 患者有效。在过去的几十年重，MBC 的抗雌激素治疗一直很受重视，但其成功也掩盖了其它治疗手段。

上世纪 80 年代中期，Lopez 提出 MBC 与前列腺癌的相似性理论，即雄激素依赖，并有证据显示抗雄激素治疗可以使肿瘤退缩。以往抗雄激素治疗潜能的证据只是来源于小样本转移性 MBC 治疗结果的外推。近年随着 AIs 的进展，MBC 中雄激素的重要性再次提出，因为采用 AIs 治疗的患者由于 17b- 雌二醇下降、下丘脑 - 垂体反馈活化导致雄激素水平增加，患者获得治疗效果。

雄激素受体（AR）基因突变

1992 首次报道了 MBCs 的 AR 突变，患 MBC 的二兄弟同时出现雄激素耐药，1 年后对 13 例 MBC 患者进行检查发现外显子 3 存在突变，携带这一 AR 突变的患者表现为雄激素不敏感。

鉴于 AR 突变的 MBC 病例是在雄激素治疗不敏感的情况下发现的，因此猜测 AR 具有保护作用，突变可能诱导 AR 活性下降，从而抵消了雄激素对 MBC 患者的保护作用。但也有推测认为 AR 突变导致其与正常蛋白间的相互作用发生改变，或是 AR 突变获得了序列特异性的 DNA 结合能力的改变，使得 AR 与雌激素反应元素（EREs）结合，促进雌激素调节基因转录。

遗传学证据很少，甚至模棱二可，但仍有人提出：由 AR 突变或是长 CAG 重复序列引起的雄激素低敏感性是 MBC 的病因。如果 AR 在 MBC 中具有保护作用，那又如何解释抗雄激素治疗后肿瘤退缩？

MBC 的亚分类

最近开始尝试对 MBC 进一步亚分类，最初基因组学研究提示 MBC 存在二个亚类，分别为男性复合体和男性简单体，认为后者是只发生在男性的一种疾病。根据基因表达状况，进一步鉴定 MBC 为二种亚类，分别为 luminal M1（70%）和 luminal M2（30%），二组患者的生存和生物学过程完全不同。

另有一项研究回顾了 MBC 和 FBC 的差别，大约有 1.000 个基因表达不同，MBC 中与 AR 相关的基因数量明显增加，提示 AR 活化。以 FBC 作为前鉴，明确 MBC 中 AR 活化的分子机制可能有助于推导治疗策略以及 AR 药物抑制的治疗潜能。

FBC 细胞中，AR 活化的临床结果与 ER 状态相关，ERα- 阳性细胞中，雄激素治疗抑制 ERα驱动的增殖，而雄激素治疗促进 ER 阴性 BC（大汗腺分子亚型或是腔内雄激素受体）的增殖。

早期研究显示比鲁卡胺治疗 ER 阴性 /AR 阳性 FBC 的有效性，一项 2 期研究中恩杂鲁胺治疗 AR 阳性三阴 BC 时的有效性支持这一结果，该研究中雄激素驱动的基因改变特征与较好的临床结果相关。恩杂鲁胺还能抑制 ER 阳性 /AR 阳性肿瘤的体内生长，与核的 AR:ER 高比例相关。

随着对 FBC 分子特征（如三阴 BC 有 6 种不同的分子亚型）认识的不断提高，以及现有细胞和动物模型的研究结果，AR 指导下的药物治疗很可能具有活性作用，基因研究为 MBC 亚分类带来希望，但仍需多方努力促进 MBC 中 AR 靶向药物治疗的发展。

AR 的表达水平与临床结果 

MBC 标本免疫组化研究显示 AR 表达率在 34C95%，偶有研究涉及 AR 表达与疾病分期、生存的关系。研究未显示 AR 表达与进展期分期或不良预后结果存在关联，而 AR 阳性患者可能总生存缩短、他莫昔芬治疗获益下降。

迄今为止最大的一项研究显示 AR 阳性 luminal A MBC 与匹配的 FBC 患者相比，总生存更长，这项研究同时还明确了不同性别性激素受体表达模式不同以及激素受体间的潜在相互作用，包括 MBC 中 ERα与 ERβ异构体和 AR 并存，而 FBC 中 ERα与孕激素受体和其异构体并存。

临床研究显示了 AR 是否表达的重要性，但存在病例数量有限、回顾性研究、部分研究缺乏某些关键信息、缺少标准化程序评估 AR 表达等研究缺陷，因此需要进一步研究 MBC 中 AR 表达是否具有预后作用。

内分泌概念支持抑制雄激素治疗 MBC

循环中的雄激素通过二种不同但互有交叉的方式促进 MBC 发展，这二种方式分别为治疗无关的和治疗有关的。前者指既往未曾暴露于抗激素治疗，循环中的雄激素通过 MBC 细胞表达的 AR 直接发挥促肿瘤作用。

老年男性的雄 / 雌激素比例转换为利于雌激素作用，这与睾丸和肾上腺睾酮产生减少有关，由年龄相关的脂肪体积增加和芳香化酶活性增加所致。虽然理论上雌激素是癌症基因的最丰富刺激源，但雄激素在下述情况时可能与雌激素具有相同作用，如抗雄激素治疗后发生肿瘤退缩就可能是雄激素对癌症有刺激作用，事实上这样的患者比例并不少。

转移性 MBC 的治疗选择非常有限，且多为经验性的，所以在一定的时间窗内，当激素背景没有受到以往治疗干扰时，可以采用 AR 指导的治疗作为一线治疗。目前抗雄激素治疗的临床经验仅限于醋酸环丙氯地孕酮（CPA），CPA 同时还具有抗促性腺激素的作用，但肿瘤退缩不太可能是脱靶作用所致。

小型研究显示促性腺激素释放激素（GnRH）类似物布舍瑞林单药治疗时几乎没有任何抗肿瘤作用，但若与抗雄激素药物氟他胺联合应用则可获得明显的雄激素阻滞，产生治疗作用。

如果患者以往接受过抗激素治疗，现需要转为 AIs 治疗，此时雄激素具有双重作用。成年雄性大鼠长期使用阿那曲唑刺激睾丸重量增加，一系列激素水平发生变化，包括睾丸内睾酮浓度和循环中睾酮、卵巢刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）浓度增高。年轻男性、老年男性、老年男性伴有临界性腺功能减退和转移性 MBC 患者中都可以观察到类似的作用。

AI 治疗中雄激素水平增加反应了「内分泌治疗的副作用」，以二种不同方式对 MBC 生物学产生影响：（1）芳香化过程中过多产生的底物与 AIs 的药理学作用相互竞争；（2）过多的雄激素直接刺激 AR 表达的癌细胞。上述观察说明对进展期 / 转移性 MBC 来说，抗雄激素治疗具有多重作用。从治疗持续性角度讲，抗雄激素治疗应当在不同时间窗内达到不同治疗目的。

抗雄激素治疗的临床研究 

首次报道 MBC 采用抗雄激素治疗是在 1982 年，3 例 MBC 患者接受 CPA 治疗，显示了明显的抗肿瘤作用。进一步的试验包括了 10 例患者，采用 CPA 治疗，7 例完全 / 部分缓解。患者纳入试验前接受最多的是化疗和 / 激素治疗。虽然血浆睾酮水平下降，但仍可检测到雌二醇、FSH 和 LH，激素抑制程度与肿瘤反应间没有关联，这可能与参试患者太少有关。

最大化雄激素阻滞作用是通过 GnRH 类似物布舍瑞林联合氟他胺治疗后获得的，10 例男性进展期 BC 患者接受单药布舍瑞林或布舍瑞林联合氟他胺治疗，结果显示 5 例单药治疗患者中只有 1 例患者获益，而联合治疗组 5 例中有 4 例表现为部分缓解，布舍瑞林单药获益的患者在骨痛复发后加入氟他胺联合治疗后再次获得 24 个月的治疗反应。

另一病例报告显示转移性骨改变在最大化雄激素阻滞治疗后，骨扫描检查恢复正常。其后一项研究中纳入了 11 例男性 BC，接受布舍瑞林联合 CPA 治疗，10 例患者临床获益。与 CPA 单药相比，睾酮、FSH 和 LH 最大程度受抑，当然这仍不能明确说明是因为最大化雄激素阻滞所致患者获益。最新研究显示 CPA 联合组的结果优于 CPA 单药组。

尽管有如此多的临床报告，但抗雄激素的作用仍需进一步探讨。最近一项研究中纳入 36 例转移性 MBC 患者，14 例接受 CPA 单药治疗，22 例接受完全雄激素阻滞治疗，总反应率 52.8%，中位无进展生存 8.9 月，中位总生存 24.3 月。最重要的是 7 例患者有 AR 表达的数据，其中具有 AR 表达的 4 例患者全部从治疗中获益，其中 1 例患者无 ER 表达。没有 AR 表达者治疗后肿瘤没有反应。

根据上述研究提出假说，有靶点 AR 表达的患者和小部分 ER 阴性的患者应当考虑抗雄激素治疗。这是 AR 对预后影响的首次报道，结合前述的研究结果，抗雄激素联合治疗利于 MBC 患者生存。

为了进一步明确最大睾酮抑制对治疗的影响，对 60 例转移性 MBC 进行荟萃分析，23 例患者接受 CPA 或 AI 单药治疗，37 例患者在上述治疗基础上加入了 GnRH 类似物，结果显示联合治疗组利于生存，包括中位无进展生存、1 年无进展生存率、中位总生存和 2 年生存率。

总之，上述研究表明抗雄激素治疗在 MBC 中具有抗肿瘤活性。

如何确切掌握抗雄激素治疗在 MBC 中的有效性

现有临床数据显示患者接受了所有 ER 相关治疗后，出现复发难治情况时应考虑抗雄激素治疗，或是 ER 阴性患者应考虑一线应用抗雄激素治疗。原则上抗雄激素治疗应根据靶点是否表达，但目前获得这种信息仍很困难。GnRH 类似物特别值得一提，选择它与抗雄激素联合应用的原则与 AIs 应用原则一致，治疗决定需经过缜密分析，平衡获益与毒性。

序列治疗指的是先采用抗雄激素单药治疗，当影像学证据显示疾病进展时再加入 GnRH 类似物，该治疗策略也应重视，因为它确实可以一定程度上延迟化疗。老年患者应仔细考虑化疗所有的副作用以及化疗的安全性和有效性，当不需要迅速控制疾病、不需要迅速减小肿瘤时可以考虑序列治疗。

首先要明确 MBC 的分子特征，包括突变和异常调节途径 / 生物功能。根据现有证据，可以外推 MBC 与其它常见肿瘤类似，具有异质性，但具体情况仍不清楚。

其次，临床前模型对机制性研究非常必要，可以阐明 AR 作用的网络以及作用的生物学结果。MBC 细胞株、MBC 动物模型、遗传工程化的小鼠模型都将会推动对 MBC 生物学特性的了解。

最后从临床角度看，如下领域要重视：抗雄激素治疗的现有证据来自大约 50 例患者，这些患者的治疗时间跨度超过 30 年，这可能会影响对结果的解释，因为技术、疾病评估标准、治疗选择和最佳支持治疗等都发生了巨大变化。

收集新数据进行荟萃分析，进一步理解 AR 表达和临床结果间的关系，是否基线和治疗后激素水平值得在临床实践中评估，所有这些信息对描画很可能是 AR 刺激依赖性肿瘤的全貌非常重要，这类肿瘤对雄激素剥夺 /AR 抑制很敏感。每一步努力都会推动对 MBC 疾病的理解，而且国际合作可以使患者得到更好的治疗。