近年研究显示，HCV感染可能是独立于慢性肝病之外的糖尿病发展的附加危险因素。大量研究表明，慢性HCV感染患者在未发展成肝硬化以前就可导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗（IR）。目前认为，HCV导致IR的原因主要包括（图2）：① HCV核心蛋白诱导生成胰岛素的抑制因子，包括细胞因子信号7抑制子（SOCS7）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及C-Jun氨基末端激酶（JNK），然后通过其蛋白化作用而促进胰岛素受体底物（IRS）蛋白体的降解，使IRS表达下调，从而抑制胰岛素信号转导而导致IR；②HCV感染患者血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）分泌增加，然后抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的激活，并致使激活的蛋白磷酸酶2A（PP2A）抑制Akt信号转导通路，从而干扰IRS底物的磷酸化，这可能是引起IR的原因之一；③HCV可直接抑制过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）使IRS表达下调，同时HCV通过下调其磷酸化致使Akt蛋白失活，从而影响胰岛素信号转导而导致IR；④ HCV的肝外复制及铁沉积，可能会破坏胰岛细胞功能，导致IR的产生。

　　注：①：细胞因子信号7抑制子（SOCS7）；②：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）；③：C-Jun氨基末端激酶（JNK）；④：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）活性受抑制；⑤：蛋白磷酸酶2A（PP2A）抑制Akt；⑥：过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）受抑制；⑦：Akt蛋白失活

　　相反，IR也会对CHC产生影响。IR可通过促进细胞因子的表达和血清蛋白的糖基化，激活肝星状细胞，启动肝纤维化的发生，同时还促进肝细胞脂肪变性，加快纤维化进程。同时，IR还可影响抗HCV治疗的疗效。近年研究显示，在接受抗病毒治疗的CHC的患者中，是否存在IR是患者能否获得持续病毒学应答的独立预测因素。

　　在HCV抗病毒治疗中， IFN治疗的相对禁忌证包括未控制的糖尿病。对于合并糖尿病的CHC患者，首先应控制好血糖，如果肝损害明显，可给予皮下注射胰岛素来控制血糖。血糖控制良好后，可给予PEG IFN-α加RBV治疗。治疗前应对糖尿病的眼底视网膜、肾脏、微血管等并发症进行评估。治疗目标是清除HCV，治疗终点是持续病毒学应答（SVR），在获得SVR者中，99％以上的患者几乎等于治愈。抗病毒治疗的具体方案与其他无糖尿病患者相同。

　　对于合并糖尿病的丙型肝炎失代偿期肝硬化者，原则上应禁用IFN。对于合并糖尿病的丙型肝炎代偿期肝硬化者，如无禁忌证，应给予治疗，预防并发症的发生。应密切监测并及时处理不良反应，尤其是与门静脉高压症和脾功能亢进相关的不良反应。应在治疗的第2、4周及以后每4～8周评估治疗不良反应，严密监测和及时处理血糖和视网膜方面可能出现的不良事件。血糖控制好有助于抗病毒治疗的顺利进行和获得更高的SVR率，从而改善预后，减少可能出现的严重并发症。

　　因此，对于合并糖尿病与CHC的患者，应积极控制血糖，并给予积极的、规范的抗病毒治疗，使患者获得SVR，从而达到改善或阻止肝病进展的目的。

　　三、CHC相关肾脏疾病的治疗

　　已知CHC常见自身免疫性疾病。其中，近年对HCV感染与肾小球疾患间的关系认识逐渐增多，许多研究也阐明了HCV感染与肾小球疾病的关系。常见的与HCV感染相关的肾脏疾病主要包括：冷球蛋白性血症性膜增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎及膜性肾病等。

　　当发生HCV肾损害时，其治疗包括一般治疗和特异性治疗。一般治疗与其他表现为蛋白尿性肾小球疾患的治疗相似，包括低盐饮食、适量优质蛋白饮食；有高血压时应积极控制高血压及高胆固醇血症，应予硝苯地平（心痛定）每次0.25～0.5mg/kg，每日分3～4次服用；必要时应予血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（ACEI）减轻蛋白尿，如卡托普利（巯甲丙脯酸）每日1～2mg/kg，每日分2～3次服用。

　　特异性治疗包括IFNα及RBV的抗病毒治疗。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血，因此在应用RBV联合治疗时应慎用。目前IFNα在HCV相关肾脏疾病抗病毒治疗中的疗效不一：①冷球蛋白性血症性肾小球肾炎：研究表明，HCV感染是导致冷球蛋白性血症性肾小球肾炎的原因之一，有报道80％～100％的冷球蛋白血症患者血清中或冷沉淀中HCV RNA阳性，冷球蛋白血症性肾小球肾炎的临床特征为血尿和大量蛋白尿，不同程度的肾衰竭，对于HCV相关的冷球蛋白血症，IFNα治疗有一定疗效。一项前瞻性研究中将53例患者随机分为传统治疗组或联合应用IFNα治疗组。结果在干扰素组（3 MU，每周3次），60％的患者病毒血症消失，而对照组病毒血症持续存在，治疗有效的患者临床上血管炎症状明显改善，血清肌酐下降，尿蛋白排泄减少，但所有患者停用干扰素后病毒血症及冷球蛋白血症复发。由于IFNα 3 MU每周3次并未取得令人满意的结果，因而提出使用不同剂量的IFNα治疗。有报道对常规剂量IFNα治疗无效的患者用IFNα 1 0 MU，每周3次，治疗6周后循环中的HCV RNA及冷球蛋白被清除，肾病综合征缓解，随访18个月尿蛋白排泄为1 g／的，HCV RNA转阴，但患者冷球蛋白血症可复发。另一报道用同样剂量IFNα治疗也得出了类似的结论，患者病毒血症持续缓解1年，但仍可测到冷球蛋白。上述研究表明，HCV相关的冷球蛋白血症用IFNα治疗有一定疗效，但合适的剂量和疗程尚无定论，有待进一步探索研究。②膜增生性肾小球肾炎：一些膜增生性肾小球肾炎患者，其病因也可能是HCV感染，因而对所有组织学确诊为膜增生性肾小球肾炎的患者，即使血清转氨酶正常也都需明确血清中有无HCV感染。研究表明，HCV相关性膜增生性肾小球肾炎用IFNα治疗有一定疗效。但对于HCV相关膜增生性肾小球肾炎伴血栓性微血管病变，应避免使用IFNα，因为IFNα本身可导致血栓性微血管病变。③膜性肾病：HCV也可能是导致膜性肾病的原因之一。与HCV相关膜增生性肾小球肾炎不同，HCV相关膜性肾病患者的补体水平正常，循环中类风湿因子及冷球蛋白阴性。对于HCV相关膜性肾病用IFNα治疗的效果，各家报道也不尽一致。临床上还可见HCV感染同时伴有一些少见的肾脏病变，如纤维丝状肾小球肾炎。临床表现为肾病综合征，肾功能不全，无冷球蛋白血症，用标准剂量IFNα治疗后，病毒血症消失，肾功能改善，蛋白尿减轻。

　　目前，对合并肾脏疾病的HCV感染的治疗是困扰人们的一大难题。IFNα的治疗并未取得令人满意的结果。由于用IFNα治疗时，有的患者肝脏组织学病变得到改善，而生化检查无反应，因此需进一步研究这种改善作用是IFNα抑制病毒所致还是IFNα直接作用。此外还应致力于研究根据病原学检查寻找合适的点作为停止治疗的指标。IFNα治疗中不良反应产生的机制也是目前研究的热点，以期使患者得以耐受长期的IFNα治疗。

　　值得一提的是，2013年美国肝病学会（AASLD）年会上，一项开放、平行、多剂量HCV NS3蛋白酶抑制剂在肾损害患者中的药代动力学研究中，对照组为具有正常肾功能（肌酐清除率＞90 ml/ min）的12例患者，研究组12例患者为正在接受血液透析的终末期肾脏疾病患者，即肾小球滤过率<15 ml/（min?1.73 m2），研究组患者均接受NS3蛋白酶抑制剂Asunaprevir（ASV）100 mg。结果显示，在肾损害的患者中，ASV药代动力学未出现具有显著临床意义的改变。研究结果提示，今后对于肾损害合并HCV感染的患者，使用ASV不需要调整剂量，这为合并肾脏疾病的HCV感染特殊人群的治疗带来了新的希望。