前言

　　多数内科疾病的诊断是以病原菌的发现、组织学的特异改变或血清中特异抗体的存在等客观指标为依据进行判断的。而代谢性疾病诊断标准并无上述疾病诊断的客观指标，如糖尿病的诊断是根据血糖水平来确定的，完全脱离了临床症状和体征，这种数字化描述特征来源于糖尿病人群的流行病学研究，后者提供了大量循证医学依据。本文围绕糖尿病诊断标准的演变历史看对糖尿病的认识过程，以及对糖尿病诊断的新看法，也许会对认识代谢性疾病发生发展的特征和规律能提供帮助。

　　糖尿病诊断历史

　　糖尿病的诊断历史中，最早的糖尿病诊断于1965年在世界卫生组织(WHO)首次颁布的糖尿病报告中提出，依据临床特点进行分类，没有提及诊断的血糖界值[1]。到了20世纪60~70年代多项大型前瞻性流行病学研究，均显示葡萄糖负荷后2小时血糖 > 11.1 mmol/L的人群视网膜病变和肾脏病变的发生率明显增高，空腹血糖>7.8 mmol/L也显示出类似的结果[2]。于是1979年美国国家糖尿病数据组根据这些结果结合各国专家讨论意见提出了糖尿病的诊断标准[3]。1980年，WHO相继召开糖尿病专家委员会，采纳了美国人的意见，并在美国人的基础上制定了糖尿病诊断标准：具有糖尿病典型症状者，任意时间血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.8 mmol/L，或空腹血糖高于正常，<7.8 mmol/L者，予以75 g葡萄糖负荷，负荷后2小时血糖≥11.1 mmol/L，均可诊断糖尿病[4]。然而情况的发展总是复杂和困难的，还是美国人的美国国家健康及营养调查研究及许多国家和地区的流行病学调查发现空腹血糖与糖负荷后血糖的升高常不平行。糖负荷后2小时血糖≥11.1 mmol/L的人群中，约有30％的人空腹血糖<7.8 mmol/L。与糖负荷后2小时血糖> 11.1 mmoUL相关性最好的空腹血糖为6.7~7.2 m mol/L，由此表明，原标准中空腹血糖7 .8 m mol/L的敏感性太低，已不能适应疾病的发展和防治并发症的需要。1997年美国糖尿病学会(ADA)的科学年会上提出糖尿病诊断的新标准：具有糖尿病典型症状者，任意时间血糖≥11.1 mmol/L，或至少禁食8小时的空腹血糖≥7.0 mmol/L，或者75 g葡萄糖负荷后2小时血糖≥11.1 mmol/L。空腹血糖正常值为<6.1 mmol/L，当≥6.1 mmol/L，但<7.0 mmol/L时为异常空腹血糖[5]。诊断标准的主要变更是空腹血糖诊断标准从7.8 mmol/L降到7.0 mmol/L。ADA根据在三个人群中所完成的流行病学研究中空腹血糖水平和口服葡萄糖耐量试验中2小时血糖水平分别与糖尿病视网膜病变之间的关系，定义了新的糖尿病诊断的切点，即空腹血糖≥7 mmol/L和口服葡萄糖耐量实验中两小时血糖≥11.1mmol/L[6]。该切点随后被WH0“糖尿病定义、诊断和分型顾问委员会”所采纳并成为近10年来全球诊断糖尿病的依据[7]。

　　2010年美国糖尿病学会公布的糖尿病诊疗指南中[8]，在糖尿病的原有诊断标准之外又增加了一条，即糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c HbA1c)≥6.5％也可诊断糖尿病。HbA1c是反映既往2~3个月平均血糖水平的指标，用于评估长期血糖控制状况，是决定是否需要调整治疗方案的重要临床依据[9] 。长期以来不推荐采用HbA1c诊断糖尿病，其主要原因是HbA1c的检测不够标准化。

　　会，在复习了来自埃及、Pima印第安人、全美健康和营养调查的3项横断面流行病学资料的基础上发布了一份应用HbA1c 诊断糖尿病的报告，指出采用HbA1c 6.5％识别存在进展型视网膜病变风险的患者，并由此诊断糖尿病时，具有足够的敏感性和特异性。2010年ADA[8]已将HbA1c≥6.5％纳入糖尿病的诊断标准，2011年WHO[10]推荐HbA1c 6.5％作为糖尿病的诊断切点。同时，国际专家委员会报告HbA1c 介于6.1％至6.5％之间，进展为糖尿病的风险较高。

　　糖尿病诊断的不足

　　糖尿病一词是描述一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。根据这样的定义，目前的糖尿病的诊断标准难以涵盖发病病因、损害程度、发病机制等因素，而早年糖尿病的诊断是主要依靠临床症状和体征而被定义、识别和诊断的，而血糖水平仅作为确定诊断和进行鉴别诊断的辅助指标。随着对糖尿病认识的深入，糖尿病的诊断标准中临床症状成分很少，即使没有临床症状只要血糖值达到一定标准就可以诊断，反之有典型“三多一少”症状，而血糖正常不可以诊断糖尿病，糖尿病的诊断只需要血糖值(当然血糖值背后有流行病学数据支撑)。糖尿病[11]已经从经典意义上的与机体不适和病痛相关的临床疾病，转变为依据血糖水平(与亚临床性糖尿病微血管损害相关)诊断的“数字病”。

　　但糖尿病是一个慢性高血糖状态，其特异性的并发症是血糖长期慢性增高的结果。在判断个体是否处在一个慢性增高的血糖状态时，与空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验的2小时血糖这两个“点”血糖指标相比，反映在过去2～3个月平均血糖水平的HbA1C更能客观的代表慢性高血糖状态[12]。把HbA1C引入糖尿病诊断标准，体现对糖尿病这种代谢疾病的新认识，弥补仅靠血糖数值来诊断的不足，尽管HbA1C也用数值来表达，但后者是葡萄糖在血浆中一种代谢产物，反映了血浆中葡萄糖代谢状态。和用2个或几个“点”数值来确诊糖尿病相比，采用糖化血红蛋白作为糖尿病诊断标准是一个很大进步。

　　糖尿病诊断的思考

　　从上述糖尿病诊断史的演变可以看出糖尿病的诊断越来越依靠流行病学的支持，具体说就是糖尿病眼底的微血管病变成为划定诊断糖尿病血糖值的唯一标准，而且这样的流行病学证据的出现也不是疾病的早期表现，诊断糖尿病血糖值越来越低，后者导致越来越多的人群被划分到糖尿病、糖调节受损的范围，面对日夜增多的糖尿病[13]人群(既有生活水平提高、就医机会增多、不健康生活方式，也有诊断糖尿病的血糖值不断降低等因素造成)，临床上更需要接近疾病本质的诊断[14]，这样的诊断和糖尿病的分型、分期以及治疗和预后密切相关，从机体代谢角度出发，研究糖尿病代谢变化作为诊断方法是一个方向。

　　早先也有学者[15]利用红外热像图能够区分和鉴别健康人、2型糖尿病、1型糖尿病，还能衡量胰岛素缺乏程度，和单纯血糖值测定相比，作者认为红外热像图更能够反映糖尿病机体代谢情况。而代谢组学则是近年来兴起的对某一种生物或细胞所有低分子量代谢产物进行定性和定量分析的一门新学科，通过研究糖尿病内源性代谢产物和中间产物的变化，以及应对规律，了解发现机体代谢状况[16~17]，有研究通过代谢指纹图谱研究发现脂肪酸、氨基酸、胆汁酸改变发生于糖尿病出现症状前很早时间里，为糖尿病的早期诊断和干预提供新机遇[18~19]。如研究[20]表明2-氨基脂肪酸(2-aminoadipic acid 2-AAA)和糖尿病发生密切相关，高水平2-AAA患者发生糖尿病的机会增加了4倍，而更复杂的是基础研究中出现一些现象：大鼠服用2-AAA能明显降低空腹血糖水平，2-AAA能够刺激β细胞胰岛素分泌，后者或许为糖尿病治疗开辟新的研究方向。而另外研究表明即使在糖耐量异常阶段代谢组学也能提供许多大量信息，这些代谢组学的信息有助提高和深入认识糖尿病的发生发展规律[21]，和仅仅依靠血糖值诊断糖尿病相比，代谢组学的研究提供了丰富的信息：机体内在的代谢各种环节和细节，还有各种组织、血液和尿液的信息来源，从代谢角度诊断糖尿病能够全面反映糖尿病的发生发展的内在状态和规律。对糖尿病的治疗和预后也会提供更多的参数，而不仅仅是血糖值的回归正常。