1、 Waddington表遗传景观的含义

　　在多细胞生物绝大多数细胞具有相同的基因型，机体的发育产生多样的细胞类型，具有各别但稳定的基因表达特征，以及特殊的细胞功能。因此，细胞的分化不是遗传改变，而是一种表遗传现象；从全能性至终末分化的每一步，都需要建立稳定的表遗传状态，以确保特殊的发育模式能忠实地传递给子细胞。这一发育分化的过程为主是受到Waddington所描述的表遗传景观改变所调控[1-3]。

　　Waddington(1905-1975)是当时着名的、英国发育生物学家和遗传学家，在说明基因、环境等因素与发育关系时，提出了表遗传景观这一概念。在这一比喻说明中，他设想球（相当于细胞）从山岗顶端沿山坡滚下，山坡是由一系列分枝的山谷和山谷间的山嵴组成，表遗传学景观的三维深度意含影响发育的各种因子。当多个球从山坡最高点滚下时，将竞争下行山谷，其运行轨迹代表细胞不同的发育分化途径。分枝的轨迹可看作为球下行运动中可能摆动的平衡点，尽管球趋向于山谷的中央，但总体平衡趋向于山岗底部的最低点，这代表了最终细胞命运的决定，即特定组织类型的形成；一旦进入谷底，就很难跨过山嵴进入邻近山谷，或者回到上坡的位置，这表示随着细胞类型不断分化，增加了分化终末细的不可逆性[2-6]。

　　Waddington最初提出表遗传景观的概念，是与发育稳态（canalization）的概念相关，后者是描述生物体可在基因型变异和环境影响情况下，仍能形成相同的表型的能力。他认为表型发育不是单个基因简单累加效应的结果，而是由发育系统推动的。他还注意到，发育系统是一个动态的系统，它是由一个机体的全部基因及其产生表型的相互作用所组成[7]。

　　2、 现代表遗传景观的含义

　　按现代学者的观点，Waddington创造表遗传景观这一术语，是用于说明将遗传信息转变成可见的性状或表型的分子机制[11]。基因组有两类遗传信息，传统遗传信息贮存在DNA序列之中，以DNA和组蛋白修饰为标志的表遗传信息，对真核生物的生命活动同样是至关重要的。细胞已在进化中产生了DNA复制和表遗传修饰复原的机制，以确保在细胞分裂和发育中遗传和表遗传信息的忠实传递[8]。目前表遗传学景观是指特定一段DNA区域的表遗传学修饰的组合。表遗传学修饰包括DNA甲基化和与DNA结合组蛋白的转录后修饰。进一步研究还表明，大非编码RNA与染色质修饰复合物相关，大非编码RNA分子可能代表一个分子运输系统，调整染色质修饰复合物，以构建特异性的表遗传学景观。这些特殊的表遗传学修饰组合，决定了所修饰的染色质纤丝的构象，从而能调节其中基因的转录能力，以适应发育、繁殖和环境的需求[6, 9,10]。

　　生物发育的全过程是表遗传的。真核细胞基因表达时，通常可以在几个稳定遗传表型间选择，表现在这些细胞中长的染色体区域，可以采取持续和遗传的抑制状态或活性状态，并可能与核小体在动态修饰中的正反馈相连接。这一机制可用发育稳态这一术语来概括，后者与表遗传景观中山谷相联系[2,11]。同时在发育过程中，表遗传机制逐步限制了细胞的谱系潜能。因此，对于不同细胞类型的表遗传景观的知识，将有助于阐明正常发育的内在表遗传调控；最近几年研究已表明，终末分化的成体细胞在适当的条件下，可被重编程为多潜能干细胞,，或成为另一谱系的细胞[12]。

　　3、表遗传景观与人类发育和疾病

　　表遗传景观包括DNA、组蛋白的多种共价修饰，是在一段DNA区域形成的特征性、表遗传修饰组合；如发生在染色质或基因组水平，可称之为染色质景观（chromatin landscapes）或表基因组景观（epigenomic landscapes）[6,10,13]。已有作者报告，解码染色质景观的过程：调控染色质的DNA和组蛋白修饰，提供了含有特殊识别区蛋白的结合位点；许多这类蛋白的功能是能修饰染色质或重塑核小体的酶，或是能募集具有这样活性的复合物。综合存在的大量的修饰就产生了染色质修饰景观，他们能被这类蛋白阅读。阐明蛋白质选择性识别修饰景观，将有助于我们理解不同的染色质环境如何控制DNA功能[14]。表观遗传机制对于哺乳动物正常发育、组织特异性基因表达模式的维持是至关重要的。表遗传过程的破坏就可能改变基因功能，和促进包括癌症在内的人类疾病的发生[15]。日益增多的证据表明，细胞更新系统的慢性应激在癌症、动脉粥样硬化和糖尿病等重要人类疾病的发病机制中起重要作用，并且认为表遗传异常可能对这些应激诱发的疾病起重大作用，慢性应激引起的、染色质景观的可遗传改变，可‘锁定’进一步引发疾病的、异常状态的细胞。因此，研究疾病的表遗传状态及与应激连接，可望促进开发疾病预防和管理的新手段[16]。肿瘤表遗传学是近十多年来最热门的研究领域，并已明确人类肿瘤的DNA甲基化和组蛋白修饰模式受到很大的破坏[17] 。近几年来，高通量、全基因组分析技术的进展，特别是高密度微阵列和下一代测序为基础的策略，已被广泛用于鉴定在癌症遗传学的（如基因剂量，等位基因状态，和基因序列的突变）和表遗传学的（如DNA甲基化，组蛋白修饰，以及微RNA）异常。促进了表遗传和表基因组景观研究的进展[13]。表遗传景观的整体改变是癌症的标志，这一异常改变的特征是全基因组低甲基化、肿瘤抑制基因启动子CpG岛的高甲基化，组蛋白修饰模式的改变，以及染色质修饰酶改变的表达谱。近来研究还表明，miRNA的表达也受表遗传学调控，同时某些miRNA也调控表遗传学系统的成分。表遗传学标志可逆性促进开发表遗传学药物。为了能使肿瘤病因性基因表达异常可被治疗校正，更好地阐明遗传学、表遗传学和miRNA之间的复杂的相互关系是十分必要的[18，19]。