限食疗法在临床上用于治疗肥胖、2型糖尿病已经有百余年的历史。动物研究证实，限食在延缓衰老、延长寿命的作用背景下，对心血管、脑退行性病变、自身免疫性疾病等各个系统都有调节修复作用。在临床应用的发展过程中，限食疗法在形式、适应证、以及防治疾病的疗效方面都有飞跃性的进展，并逐步积累了一些循证医学的证据。本文对2014年限食疗法在代谢性疾病防治中的研究进展作一回顾。

　　1、限食方式的多样化

　　1.1间断限食备受欢迎，隔日限食脱颖而出

　　传统的每日限食（限制20-50％的总热量）仍然是当前指南推荐的肥胖、2型糖尿病患者的主要饮食干预方式。然而，近年来，间断限食因实施容易且效果相当，正逐渐受到学者和患者的认同。间断限食指一周之中，限食1-3天，其余时间自由进食，当前盛行的5+2限食方案即是典型。隔日限食从间断限食衍变而来，可看作间断限食的亚类，限食者一天正常进食，一天限食75％，交替进行。

　　Varady等对动物和人进行了大量的有关隔日限食的研究。在2014年的一篇综述中，他们分析了间断/隔日限食与每日限食相比，对预防糖尿病的影响。结果发现[1]，与间断/隔日限食比较，每日限食组体重下降略为显著，前者干预3-24周，体重下降3-8％；后者干预6-24周，体重下降4-14％；内脏脂肪含量的下降趋势与此类似。两组空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数均明显下降，程度相当。然而，在比较糖尿病前期人群中的血糖水平变化时，结果出现差异，间断/隔日限食组血糖下降3-6％，而每日限食组血糖未见明显变化，这可能与后者干预的时间以及热量限制程度有关。Varady认为，间断/隔日限食将成为长期每日限食的理想替代，用于超重和肥胖人群的减重，以及2型糖尿病的发病预防[1]。不过，来自间断/隔日限食的长期随访结果以及更大样本的数据，对临床医生制定科学合理的个性化限食方案非常必要。

　　1.2限时进食 效果显优

　　在隔日限食的基础上，一种更新颖的限食模式，即限时进食，在动物试验中显示出预防及治疗代谢性疾病的显著优势。2014年Panda及其同事报道[2,3]，限时进食（一天中持续供给食物9-15小时，其余时间不进食）能预防及逆转小鼠高脂喂养诱导的肥胖和2型糖尿病，其效果与限时时间成正比，这可能与限时进食对肠道菌群的调节有关。该进食模式的提出，对临床上糖尿病患者少吃多餐的模式提出挑战。延长一天当中的禁食时间是否对代谢性疾病患者有益，目前尚不得而知，需进一步的临床研究支持。

　　1.3组份限食，孰优孰劣尚存争议

　　组份限食，顾名思义，限制饮食中某种特定成分（如碳水化合物或脂肪）的含量。组分限食被用于一些特殊疾病的治疗。

　　生酮（碳水化合物<50g/d）饮食，最早在1820年用于治疗癫痫，1960年开始用于肥胖患者，近来发现它对肿瘤、2型糖尿病、多囊卵巢综合症、心血管、以及神经系统疾病均有治疗作用，可减少长期用药带来的不良反应[4]。2014年，Paoli等[5]综述了生酮饮食在治疗肥胖中的应用，认为，生酮饮食是治疗肥胖的有利武器，临床医生应正确认识并合理运用之。生酮饮食通过以下途径发挥减重作用。首先，生酮饮食中蛋白质比例上升，增加饱感；限制碳水化合物而产生的酮体本身即有抑制食欲的作用，患者饥饿感减轻，进食减少。其次，生酮饮食促进脂肪氧化代谢，减少脂肪生成。再者，在碳水化合物不足、机体利用蛋白质供能时，消耗的热量大大增加。一般生酮饮食可短至2-3周（诱导出生理性酮症），长至6-12月（预防疾病的目的），实施生酮饮食前以及期间需要监测肾功能，结束之后缓慢过渡到正常饮食。

　　低脂限食和低碳水化合物限食（限制脂肪或碳水化合物，不限制总热卡）都曾被报道可改善非酒精性脂肪肝。2013年李春睿等[6]综述相关文献，发现对非酒精性脂肪肝患者，低热量限食、低碳水化合物限食、低脂限食均有显著疗效，患者体重降低，胰岛素敏感性和高密度脂蛋白胆固醇水平提高，肝内脂肪含量减少；总体而言，低脂限食的效果优于其他两种形式，尤其是对同时伴有转氨酶升高的患者。2014年，Jonasson等[7]报道，低碳水化合物饮食（碳水化合物供能20％）与低脂饮食（碳水化合物供能55-60％）对2型糖尿病患者的减重效果相似，但低碳水化合物饮食还能够降低2型糖尿病患者体内的炎症反应，这在低脂饮食中未见，故提倡2型糖尿病患者控制碳水化合物的摄入量。

　　然而，亦有学者认为组份限食并非最优。2014年Meidenbauer等[8]在小鼠研究中发现，在自由进食时，营养素成分不同（标准饮食、生酮饮食、鱼油补充饮食）会影响小鼠体重、激素、代谢指标；但在统一限食的情况下，营养素成分不同所造成的影响消失。他们认为，限食（热量限制）是影响代谢指标的主要且独立因素，与营养素组成比例没有关系；热量的限制，而非食物组分比例的限制对饮食干预防治代谢性疾病至关重要。同年，England等[9]对初发2型糖尿病患者的饮食变化和糖化血红蛋白间的关系进行研究，结果发现，饮食中营养素的比例变化与代谢指标的改善没有相关性，但这一观点尚需要更大样本的研究支持，尤其是针对血糖控制差的人群。

　　综上，哪种组份限食对改善代谢指标更优，目前并没有一致性结论。我们认为，临床上可针对患者的具体病情，灵活地制定个体化限食方案，以达到饮食带来的最大收益。

　　1.4地中海饮食地位依旧

　　严格说来，地中海饮食并不属于限食范畴，它并非固定的单一食谱，而是地中海沿岸国家饮食习惯的概括。简言之，即饮食富含橄榄油、蔬菜、豆类、全谷类、水果以及坚果，摄入中等量禽肉或鱼类，限制全脂乳制品和红肉，饮少量至中等量红酒。

　　众所周知，地中海饮食可以降低心血管疾病发病风险，近来，众多聚焦地中海饮食与2型糖尿病防治关系的研究亦取得可喜结果[10-11]。2014年，Georgoulis等[12]和Ley等[13]均强调了地中海饮食对糖尿病的预防及治疗作用。在一般人群、心血管疾病高危人群、以及心血管疾病患者中，坚持地中海饮食显著降低2型糖尿病的发病。与普通饮食组及低脂饮食组相比，地中海饮食组的2型糖尿病患者血糖控制更佳。有意思的是，2014年，Karamanos等[14]报道，坚持地中海饮食的女性，妊娠糖尿病的发病率降低。

　　值得关注的是，地中海饮食对2型糖尿病的并发症及合并症也有明显的预防及治疗作用[12]。与低脂饮食组比较，地中海饮食组心血管事件发生率及死亡率均下降，提示该饮食模式可用于糖尿病患者心血管疾病的一级和二级预防；约70％的2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝，地中海饮食可以改善肝功能，增加胰岛素敏感性，减轻肝脏脂肪变性。此外，地中海饮食还能改善2型糖尿病患者的性功能。

　　2、限食模拟剂层出不穷

　　限食疗法延缓衰老、改善代谢的作用明确，然而，长期坚持限食对患者而言是极大的挑战。近年，有学者转而关注模拟热量限制的药物，以用于不愿意控制饮食的患者或健康人群。针对限食作用的分子机制，他们探寻能引起与限食相似的代谢、激素、生理效应的药物，激活类似限食的应激反应，在不影响进食的情况下，达到减少衰老相关疾病、延缓衰老、延长寿命的作用[15]。

　　基于以上原则，当前发现的具有限食模拟作用的药物种类繁多[15]。从上游机制发挥作用的药物有：抑制脂肪消化吸收的几丁聚糖（甲壳素）、奥利司他、甘露寡糖；抑制碳水化合物吸收的阿卡波糖；糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖、葡萄糖胺、甘露庚酮糖、3-溴丙酮酸、碘醋酸盐等。在下游发挥作用的药物有：胰岛素作用信号通路抑制剂二甲双胍；长寿蛋白（Sirtuins）激动剂白藜芦醇、尼克酰胺、草酰乙酸等；mTOR通路抑制剂雷帕霉素等。此外，外科减重手术，通过抑制脂肪、碳水化合物的消化吸收，减少摄入热量，并调节消化道激素水平，从而达到减重、改善代谢的目的，亦被认为是从上游机制模拟限食作用的典型方案。

　　以上药物部分已经在市场销售多年，多数正处于研发阶段，少数已进入临床试验评估。尽管目前尚没有一种以限食模拟剂为主要功效命名的药物，但它们改善代谢、保持机体年轻活力的作用，预示着这一领域在将来极具前景。

　　3、重视程度较前提高，营养师不可或缺

　　以往有关限食的研究多在欧美发达国家，近年，亚洲学者开始关注限食干预的重要性。2014年，韩国学者对57名绝经前肥胖女性限食12周，体重显著下降，胰岛素敏感性改善，再次强调，对中年肥胖女性，减重是预防糖尿病的首要任务[16]。在我国，中山大学附属医院秦鉴教授2008年自德国引入限食疗法，我们在其基础上，开展短期极低热量限食，应用于初发2型糖尿病患者，取得显著的治疗效果和良好的安全性[17]。

　　饮食干预防治2型糖尿病等代谢性疾病的意义不言而喻。遗憾的是，多数患者并不会就诊营养科医生，营养科会诊亦极少见，长期门诊随访更是缺陷，导致不少患者对限食存在认识误区。2014年，Vetter等[18]解读美国糖尿病学会（American Diabetes Association, ADA）关于2型糖尿病患者的医学营养治疗指南[19]，倡导制定灵活的个体化饮食方案，重视碳水化合物的摄入总量（而非类型），减少脂肪摄入。对超重或肥胖的2型糖尿病患者，可以采用不同形式的限食，如低碳水化合物限食、低脂限食、低升糖指数限食、以及地中海饮食，以达到减重5-10％的目标；体重下降4.5kg，可使糖化血红蛋白降约0.5％。强调营养科医生，或具备营养学知识的糖尿病教育人员应全程参与并干预糖尿病患者的健康管理。

　　4、机遇与挑战并存，循证学依据尚缺

　　尽管限食疗法防治代谢性疾病的优势明显，但其在临床推广应用以及形成共识尚存在不少限制。受不同地区饮食习惯、文化差异的影响，热量限制程度、限食天数、食物组份等变量极难统一，限食很难像药物治疗一样，形成全球规范化方案。目前，限食疗法多在糖尿病医学营养治疗指南中，作为特殊辅助治疗被提及。仅有德国专家在2013年制定了禁食（一种极低热量限食方案）共识指南，规范禁食疗法的定义、适应症、禁忌症、操作流程、安全性及注意事项等，以推动禁食疗法安全有效地开展[20]。因此可见，高质量的随机对照研究提供的循证学依据将是未来限食领域研究的热点及重点。