《矮身材诊治指南 》

                                 ―――中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组（沈永年  王慕逖 整理）南通市第一人民医院儿科胡小蓉

       中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在98年曾提出临床应用基因重组人生长激素的建议（中华儿科杂志，1999，37；234），在此基础上，2006年10月再次对矮身材儿童的诊断治疗进行了广泛深入的讨论，共同制定了矮身材儿童诊治指南，发表于中华儿科杂志2008年6月第46卷第6期。（以下简称《指南》）

    为便于家长们了解矮小知识，现将家长们通常关心的问题着重提出，以供简阅。

一、什么是矮身材？发现孩子矮小去哪里检查？

       《指南》指出：矮身材指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高-2 SD，或低于第3百分位数（-1.88 SD）。同时指南强调：因部分身材矮小属正常生理变异。为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。

        4岁为判断孩子是否矮小的黄金线，家长应每年观察孩子的生长速率，《指南》指出：4岁至青春期前生长低于5cm/年；青春期低于6cm/年，应带孩子去医院小儿内分泌科（或儿科）及时就诊，治疗年龄越小疗效就越好。

二、矮身材的发病原因是什么？

    《指南》指出：导致矮身材的因素较多，其中不乏交互作用者，亦有不少机理目前尚不清楚。《指南》将矮身材的病因分为以下几类：第一类是非内分泌缺陷性矮身材，特发性矮身材属于此类；第二类是生长激素缺陷，GHD、Laron综合症等均属于此类；另外有因颅脑损伤和脑浸润病变导致矮身材的；小于胎龄儿、Turner综合症、软骨发育不全、慢性肾衰性矮小、性早熟等均归为其他。

三、发现孩子矮小，需要做哪些检查？

    1、体格检查    《指南》指出：对于矮身材儿童必须进行全面检查，明确原因，以利治疗。首先需要详细患儿母亲的妊娠情况、患儿的出生史、生长发育史，父母亲的青春发育和家族中矮身材情况等；除常规体格检查外，应正确记录和测量当年身高和体重的测定值和百分位数，身高年增长速率、性发育分期等等。

    2、常规检查    《指南》指出： 常规的实验室检查应进行血、尿常规检查和肝、肾功能检测；疑诊肾小管酸中毒者宜作血氨及电解质分析；女孩应常规进行核型分析；为排除亚临床甲状腺功能低下，需常规检测甲状腺激素。 

        3、特殊检查        《指南》指出：身高低于正常参考值―2SD（或低于第三百分位数）骨龄低于实际年龄2岁以上者，应进一步的做实验检查

        骨龄判定    骨龄的发育贯穿于整个生长发育过程，是评估生物体格发育情况的良好指标。对左手腕、掌、指骨正位X片，观察各骨化中心的生长发育情况。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在+1岁之间，落后或超前过多即为异常。 

        生长激素（GH）激发试验：现多直接采用药物刺激试验，常用的药物有胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴及GHRH（一般不用于诊断）。GH峰值在药物刺激试验过程中<5μg / L即为生长激素完全性缺乏；介于5μg～10μg / L之间为部分缺乏；＞10μg / L则可排除GHD。由于任何一种刺激试验都有15%的假阳性率(指GH分泌低下)，因此，必须在两项刺激试验结果都不正常时，方能确诊GHD。目前大都选择作用方式不同的两种药物试验，如胰岛素和可乐定或左旋多巴等。胰岛素试验不仅可靠，而且可以同时测定下丘脑D垂体D肾上腺轴功能。由于下丘脑病变所致的GHD患儿的垂体功能是正常的，GHRH可以促使垂体正常分泌GH，因此，GHRH试验一般不用于诊断，而常用于区别病变部位是在下丘脑抑或垂体。

    胰岛素样生长因子1(IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP-3）:两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养等因素相关，各实验室应建立自己的参比数据。

    IGF-1生成试验：对疑为GH抵抗（Laron综合征）的患儿，可用本试验检测GH受体功能。方法一：按0.075～0.15U/(kg.d)每晚皮下注射rhgh 1周，于注射前、注射后第5和8天各采血样一次，测定IGF-1；方法二：按0.3U/(kg.d)每晚皮下注射rhgh，共4d，于注射前和末次注射后各采血样1次，测定IGF-1。正常者的血清IGF-1在注射后会较其基值增高3倍以上，或达到与其年龄相当的正常值。

    其他内分泌激素的检测：依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其化激素选择进行检测。

    下丘脑、垂体的影像学检查：矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。

    核型分析：对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。

    四、做完这些检查后，应如何治疗矮小症呢？

    《指南》指出：自1985年美国FDA批准基因重组人生长激素（rhgh）治疗生长激素缺乏症以来，陆续核准的有 慢性肾功能衰竭（1993）、先天性卵巢发育不全（1996～1997）、Prader-willi综合征（2000）、小于胎龄儿（2001）和特发性矮身材（2003）。

    国内可供选择的有rhgh粉剂和水剂两种，《指南》指出后者的增长效应稍好。生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到产疗效进行个体化调整。

    国内常用剂量是0.1～0.15U/(kg.d)(每周0.23～0.35mg/kg)

    青春发育期患儿、Turner患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿，剂量应为0.15～0.20U/(kg.d)(每周0.35～0.46mg/kg)。

    用法  每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位为大腿中部1/2的处、前侧面，每次注射应更换注射点，避免短期内重复而引致皮下组织变性。

    五、应用生长激素治疗疗程是多久？

    《指南》指出：生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定，通常不宜短于1―2年，过短时，患儿的获益对其终身高的作用不大。

    六、生长激素治疗会有副作用吗？会不会引发肿瘤？

    《指南》指出  生长激素常见副作用：注射局部红肿、或皮疹：通常在数日内消失，可继续使用。目前已很少见。甲状腺功能减低：在开始注射2～3月后发生，可按需给予L-甲状腺素片纠正；糖代谢改变：长期、较大剂量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗，空腹血糖和胰岛素水平上升，但很少超过正常高限，停用生长激素数月后即可恢复，在疗程中应注意监测；特发性良性颅内压升高：生长激素可引起纳、水潴留，个别会出现出现特发性颅内压升高、外周水肿和血压升高，多发生于慢性肾功能衰竭、Turner综合征和GH缺乏症所致生长障碍患儿，可暂停GH治疗，并加用小剂量脱水剂（如：氢氯噻嗪）降低颅内压。抗体产生:由于制剂纯度的不断提高，粉剂的抗体产生率已减少，水剂发生率更少。 股骨头滑脱、坏死：骨骺在治疗后生长加速、肌力增强，运动增多时易引起股骨头滑脱、无菌性坏死，致跛行，可出现膝关节、髋关节疼痛，可暂停使用GH并补充维生素D和钙片治疗。

    诱发肿瘤的可能性：

    《指南》指出：对无潜在肿瘤危险因素存在的儿童，GH治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险

    对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合症，长期超生理剂量GH应用时需谨慎，治疗过程中应密切监测血清IGF-1水平，超过正常参照值+2SD者宜暂时停用。

    七、治疗过程中还需要注意些什么？

    《指南》指出： 所有确诊矮身材患儿都应进行长期随访、复查。使用生长激素治疗者每3个月复查1次：测量身高评估生长速率，IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰岛素等检测，便于及时调整GH剂量和补充甲状腺素。每年检查骨龄1次。疗程中应观察性发育情况，按需处理