炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的病因和发病机制目前仍然不十分清楚,临床上IBD包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)和克罗恩病(Crohn's disease,CD)。
(1)5一ASA5-ASA是目前轻度一中度UC和轻度CD诱导缓解和维持缓解的首选主要药物,尤其在维持缓解中发挥主要作用,但对中度活动性CD的疗效不明确。5-ASA包括传统的柳氮磺吡啶(salazosulfapyridine,SASP)和不同类型的5-ASA制剂。因为SASP的不良反应如白细胞减少、骨髓抑制、皮疹等可高达5%~30%,故目前多推荐使用5-ASA。各种不同的5一ASA制剂在疗效上没有显著的差别。不同制剂和剂型的5-ASA作用部位不同:pH依赖性释放型作用于末端小肠和结肠;时间控释型作用于全小肠和结肠;栓剂作用范围约10cm,泡沫剂型可达15cm~20cm,灌肠液可至结肠脾曲。临床上应根据病变范围的不同选择适合的制剂和剂型。
对病变局限在直肠或直肠乙状结肠的这部分患者,需要注意局部用药的重要性,口服与局部的联合用药疗效更好。对病变广泛者口服与局部联合用药也可提高疗效。对于轻度活动性CD,美沙拉嗪可用于末段回肠型和回结肠型。
除了远端结肠的轻度初发患者,复发次数少或虽复发但易于控制的轻度患者,IBD患者均应接受维持治疗。5-ASA维持治疗的疗程推荐时问一般为3年~5年或更长。开始时应用5-ASA诱导缓解的,维持期仍应用5-ASA。但是对于激素诱导的这一类患者,5-ASA维持治疗的疗效目前不确切。我国IBD诊治指南推荐的维持剂量为诱导缓解剂量的全量或半量。
(2)糖皮质激素糖皮质激素在UC中的适应证为:活动性UC在足量的5-ASA治疗2周~4周后,仍然未能有效控制病情;局限在回肠末段、回盲部或升结肠的轻度活动性CD,可选用局部作用的激素――布地奈德;中度一重度活动性CD首选糖皮质激素,对于病变局限在回盲部的中度患者,可考虑应用布地奈德以减轻全身激素的不良反应。但需要注意布地奈德的疗效不如全身作用糖皮质激素。关于糖皮质激素应用的疗程,目前公认UC疗程较短,CD相对较长,一般用药8周~12周症状控制之后逐渐减量。
需要注意的是糖皮质激素不能作为维持治疗药物,诱导缓解后缓慢减量,快速减量可能导致IBD早期的复发。推荐每周减5mg~10mg,直至20mg/d,然后以每周2.5mg的速度减量。在糖皮质激素治疗过程中,应密切关注及判断需要转换治疗的时机及选择合适的转换治疗方案。
(3)免疫抑制剂硫嘌呤类药物:目前临床上使用的主要为硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)和6-巯基嘌呤(6-mereaptopurine,6-MP),主要用于激素无效或依赖的活动性IBD的诱导缓解,但是其起效慢,AZA要在用药3个月~4个月才能达到最大的疗效,因而在激素诱导缓解,撤离激素后的继续维持治疗是免疫抑制剂的主要作用;对于那些激素依赖、5-ASA不能耐受的UC患者也可作为长期的维持治疗;对于CD,AZA是维持缓解最常用的药物,能够有效维持激素撤离后的临床缓解或减少激素的用量。2013年美国胃肠病学会(American GastroenterologicalAssociation,AGA)公布了《硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子生物制剂治疗克罗恩病诱导和维持缓解的临床指南》,该指南明确指出,关于AZA单药治疗,不推荐其用于活动性中重度CD诱导缓解治疗,但是强等级推荐其用于CD维持缓解期的治疗。
AzA使用后出现不良反应的可换用6-MP。硫嘌呤类药物无效或不能耐受时,可以换用甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)。欧美推荐AZA的目标剂量为1.5mg/kg/d~2.5mg/kg/d,对于国人,一般推荐的剂量为50mg/d,对此尚未达成共识。当氨基水杨酸与AZA合用时骨髓抑制的发生率会明显增高,故需要严密监测。
神经钙调蛋白抑制剂:环孢素A(cyclosporine A,CsA)或者他克莫司,主要用于激素无效或依赖的重症或难治性UC患者。CsA静脉途径起效快,短期有效率可达60%~80%,因而推荐CsA作为难治性重症UC的一线治疗药物。2003年的一项随机双盲对照研究表明,2mg/kg的环孢素对于大部分的难治性UC的治疗是有效的。然而,对于这些患者的7年后随访发现,仅仅只有12%的患者可以避免结肠切除术。这说明,环孢素治疗策略对于难治性UC的诱导缓解是非常有效的,然而,随后在合适的时候,这类患者应考虑择期手术。因为CsA的有效浓度范围很窄(100ng/ml~200ng/m1),故使用时需严密监测血药浓度。对于CsA治疗有效的患者,缓解后改为口服,并过渡到硫嘌呤类药物的维持。当应用CsA 5天~7天后无应答的患者应及时转换治疗。
(4)生物制剂抗肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)单克隆抗体:包括英夫利西(Infliximab,IFX)和阿达木单抗。IFX是IBD治疗的首个生物制剂,能有效达到IBD的治疗目标,且能够用于儿童患者的治疗。IFX为人一鼠嵌合的IgGl单克隆抗体,阿达木单抗是一种完全人源化IgGl类单克隆抗体,对于IFX耐药或不耐受的患者,也显示出了良好的效果和安全性。
对于中度活动性UC,当激素或免疫抑制剂治疗无效、激素依赖或不能耐受传统药物治疗时可考虑IFX治疗。2005年,一项全球、随机、双盲、对照研究显示,在重症难治性UC方面,IFX是诱导缓解的治疗选择,同时也可以用于维持期的治疗,因此推荐选择IFX作为转换治疗的“拯救”治疗方案。对于中度活动性CD,推荐IFX用于不能耐受传统药物治疗、激素依赖或激素及免疫抑制剂治疗无效的患者;对于重度活动性CD,可在激素无效时应用,亦可一开始就应用IFX。使用IFX诱导缓解后应以IFX维持治疗。2013年AGA指南强等级推荐单药抗TNF-α用于中重度CD诱导缓解(中等质量证据级别)和维持缓解治疗(高等质量证据级别)。
IFX推荐在第0周、2周、6周给予5mg/kg作为诱导缓解;随后每隔8周按相同剂量给药作维持治疗。因为尚无足够的临床资料提出何时停用IFX,目前暂推荐维持治疗1年,当撤离激素后临床症状缓解伴黏膜愈合及C反应蛋白(C reactive protein,CRP)正常者,可以考虑停用IFX。停用IFX后复发者,再次使用IFX可能仍然有效。
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