一、什么是家族性高胆固醇血症?

　　人体内的脂类物质主要分为两大类。一类是脂肪，是人体内含量最多的脂类;另一类叫类脂，其中一种叫胆固醇。胆固醇又分为HDL胆固醇和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)胆固醇。前者对心血管有保护作用，通常称为“好胆固醇”;后者偏高，冠心病的危险性就会增加，通常称之为“坏胆固醇”。胆固醇的作用有：

　　1.形成胆酸。

　　2.构成细胞膜。

　　3.合成激素。

　　家族性高胆固醇血症(Familial Hypercholesterolemia, 以下简称FH)是一种常染色体显性遗传性疾病。其临床表现为高胆固醇血症，特征性黄色瘤，如肌腱黄色瘤、皮肤黄色瘤;角膜弓;早发冠心病和阳性家族史等。上世纪30年代后期，挪威医生最早描述了FH的临床表现。

　　1974年，国外研究人员发现了细胞膜表面的LDL受体，并证实FH的发病机制是细胞膜表面的LDL受体基因突变，导致的LDL受体功能缺陷或异常, LDL代谢异常、生成增加和分解减慢，使得患者体内胆固醇和LDL堆积，水平升高。而胆固醇和LDL水平升高则会导致动脉粥样硬化，心肌缺血，心肌重构，直至出现心力衰竭、心肌梗死或心源性猝死。

　　根据患者LDL受体的数目，FH分为两种类型：纯合子型和杂合子型。纯合子型FH患者症状明显，而且极其罕见，发病率为百万分之一。这类患者由于从父母各遗传获得一个异常的LDL受体基因，所以患者几乎没有正常的LDL受体，血清总胆固醇水平很高，一般在18.l～31.1mmol/L之间。

　　杂合子型FH患者症状则较轻，在人群中并不少见，发病率为1/500。这类患者LDL受体数目仅为正常数目的一半左右，故其胆固醇水平较正常人明显升高，大部分患者胆固醇水平为6.8～15.8mmol/L。患者常常过早发生冠心病，但症状较轻。

　　FH主要为常染色体显性遗传，其次为多基因遗传。父母任何一方均可遗传给男女后代，杂合子的父母至少一个是该病患者，而纯合子的双亲必定都是患者。

　　二、如何治疗家族性高胆固醇血症?

　　目前，FH的治疗策略是，早期加强对FH患者的控制，改善饮食，改变生活方式和药物治疗。使患者胆固醇和LDL水平得到有效降低，减缓或部分消除血管病变的发展，降低发生心血管疾病的危险，改善患者预后和生活治疗。但是，药物治疗主要对杂合子FH有效;纯合子FH药物治疗效果较差。

　　FH往往在儿童时发病，容易给患者造成很大的心理负担，体现在以下几个方面：

　　⑴被贴上了疾病的标签(心理压抑);

　　⑵学习，生活和工作没有保障;

　　⑶直系亲属的道德责难;

　　⑷对后代的担忧。所以对FH患者及其家族成员进行必要的心理辅导也有很重要的作用。

　　任何药物治疗FH，都必须以改善生活方式和控制饮食为基础，包括加强锻炼，保持合理的体重指数，戒烟限酒，低盐低脂饮食，减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入。FH控制饮食的目的在于在保证人体正常代谢需要的营养的前提下，尽量降低胆固醇和LDL水平，减轻患者症状。控制饮食的最低目标是血胆固醇，LDL水平低于治疗前水平，理想目标是患者LDL<2.86mmol/L(110mg/dl)，胆固醇<4.42mmol/L(170mg/dl)。

　　低胆固醇食物，有鳗鱼、娼鱼、鲤鱼、猪瘦肉、牛瘦肉、羊瘦肉、鸭肉等;中度胆固醇食物，有草鱼、鲫鱼、鲢鱼、黄鳝、河鳗、甲鱼、蟹肉、猪排、鸡肉等;高胆固醇食物，有猪肾、猪肝、猪肚、蚌肉、蛀肉、蛋黄、蟹黄等。高胆固醇血症的患者应尽量少吃或不吃高胆固醇的食物。

　　治疗FH的首选药物是他汀类(Statin)降脂药。他汀对FH治疗作用包括降低胆固醇和LDL水平，改善血管内皮功能，治疗血管炎症等。他汀类降脂药有很好的安全性和耐受性，对青少年生长发育无明显影响，可用于所有8至18岁青少年的FH治疗。

　　但是，由于纯合子及部分杂合子FH病人胆固醇及LDL非常高，单用任何一种降脂药不能达到理想的降脂目标。临床上常采用其他药物与他汀联合使用，以更好地控制胆固醇和LDL水平。这些药物主要包括下面这些：

　　烟酸能够增加胆汁中胆固醇的排泄，促进LDL的分解。

　　贝特(或称苯氧芳酸类)能抑制细胞内胆固醇合成，增强LDL受体活性。

　　普罗布考(Probncol)又名丙丁酚，其调节血脂机制至今未明。它是一种强烈的抗氧化剂，有助于抑制动脉粥样硬化，改善FH患者症状和预后。

　　依折麦布(ezetimibe)是一种新的调血脂药物,强效抑制小肠吸收胆固醇，减少肝脏合成胆固醇。依折麦布不影响其他营养物质的吸收, 不增加胆汁酸的分泌, 而且胃肠道不良反应少。有研究证实, 依折麦布与他汀联合使用治疗纯合子FH，可额外降低21％的LDL。这种联合治疗方案是目前降低LDL水平效果最强的药物组合。

　　对于杂合子FH，可以通过药物来刺激LDL受体的表达，使LD-C水平下降。但对于纯合子FH及严重杂合子FH患者，仅用药物治疗难以达到治疗的目的。对于药物治疗效果不佳患者，可使用LDL净化疗法。此治疗方法采用免疫吸附或肝素沉淀等方法清除血液中的胆固醇和LDL，一次治疗可使LDL下降65％～70％，有效的延缓动脉粥样硬化的形成和发展。已有患者接受此种治疗超过十年的报道，这些患者童年时期血浆胆固醇水平高达25mmol/L(985mg/dl), 但30年后仍无冠心病的表现。

　　FH是一种遗传性疾病，因而基因治疗应该是最为直接和有效的治疗方法。近年来随着分子克隆、人类基因组计划的完成和基因转运技术的发展，遗传性疾病的基因治疗有了长足的进展，有望从根本上解决患者遗传缺陷。但是，总体来看，基因治疗要应用到临床仍需要很长时间。

　　三、病例介绍

　　曾某，女，17岁，因发现皮肤黄色瘤10余年，活动后胸痛1年入院。患者于10年前无明显诱因臀部出现黄色散在肿块，大小不一，具体数目不详，未予重视。患者肿块进行性发展，由臀部发展至双肘关节，指间关节，膝关节，踝关节，无压痛，红肿，破溃，流脓。患者于1年前无明显诱因出现剧烈活动后胸痛，活动较常人减少，无晕厥，心悸等不适，休息5至6分钟后自行缓解，未予以重视。

　　2007年1月18日患者于某大医院体检，发现血胆固醇19.1mmol/L，LDL15.56mmol/L。诊断为“家族性高胆固醇血症”，予以阿托伐他汀20mg/d等药物治疗，定期医院复检。现加服普罗布考0.5，每日二次，依折麦布10 mg/d等药物治疗，为求进一步诊治入院。

　　患者母亲胆固醇7.99mmol/L(2007.2.6)。父亲胆固醇8.60mmol/L。两个弟弟中，一弟弟胆固醇3.9mmol/L, 另一弟弟于2005年10月因发现黄色瘤近10年，于当地医院检查发现胆固醇20.1mmol/L，2006年12月于溜冰时猝死(14岁)。尸检证明死因为急性心肌梗死。其余家族成员体键，无特殊传染病及遗传病史。

　　阳性体征：患者双肘关节，膝关节屈伸面，两侧臀部，双指间关节，双踝关节可见散在分布，突出皮肤表面黄色肿块，大小如黄豆大小，质中，无压痛，无出血点及皮疹，其余检查均正常。患者血脂检查(2007.6.30)：胆固醇 13.49mmol/L，LDL 10.85mmol/L，TG 1.06mmol/L， HDL-C 0.59mmol/L

　　入院诊断：1、家族性高胆固醇血症;2、胸痛查因：冠心病?

　　治疗方案：1、低脂饮食、加强运动、控制体重。

　　2、联合降脂治疗：联合使用多种调脂药物：阿托伐他汀20mg，每天一次;依折麦布 10mg。每天一次;普罗布考0.5，每日二次;定期复查血脂、肝功能、肌酸激酶。

　　3、其他治疗: 阿司匹林 0.1，每天一次。加用β受体阻滞剂。

　　四、病例点评

　　该患者符合典型的FH诊断：

　　(1)典型临床表现:高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发冠心病;

　　(2)阳性家族史;

　　(3)血脂表现为LDL和胆固醇升高。

　　这类患者的主要危险为动脉粥样硬化相关性疾病如冠心病等，可在年轻时死于急性心肌梗死或心脏性猝死。治疗上主要以降低胆固醇和LDL为主，并强调早发现、早诊治。该患者10年前曾发现“黄色瘤”，但因其未予重视，延误了早期诊治的时机，已发生冠心病。

　　若无禁忌证，他汀类药物被推荐为治疗FH的首选降脂药。该药主要降低LDL，并能有效降低胆固醇。从现有研究和用药经验来看，在治疗FH时，他汀开始用药时必须用足剂量，以使LDL和胆固醇降低至目标值。对成人患者而言，若无冠心病危险因素，建议将LDL和胆固醇控制在合适水平，即LDL≤3.4mmol/L(130 mg/dL)和胆固醇≤5.2mmol/L(200 mg/dL)。

　　一旦患者出现了冠心病或冠心病等危症，则需进行强化降脂治疗，要求将LDL控制在2.6mmol/L(100 mg/dL)以下。