食管癌个体化综合治疗的研究

　　食管癌发病率占全部恶性肿瘤的第 8 位，全世界每年约有 48 万新发病例。我国是食管癌的高发区，每年平均死亡 15 万人，占全部恶性肿瘤死亡的第 4 位。目前食管癌的首选治疗方法仍然是手术，早期术后 5 杭州市第一人民医院中医科何富乐年生存率达 90％，但在医院就诊时患者中绝大多数为中晚期，可手术者仅占 20％，术后 5 年生存率 20％-30％，在过去25 年，食管癌总生存率没有明显提高。任何单一治疗方式都难以大幅度提高其疗效。有目的、有计划地合理安排综合治疗程序已受到广泛重视。

　　1、术前放疗

　　若癌已外侵或是与邻近器官有黏连，外科手术不易彻底切除或不能切除，还有增加癌扩散和种植的危险。术前进行适量的放疗，可以使瘤体缩小，降低癌细胞生命力，使肿瘤周围小血管及淋巴管闭塞、周围组织纤维化，提高局部切除率及降低转移率，提高生存率。刘彦中等将 864 例Ⅲ期食管癌患者分为两组。放疗组 526 例采用术前放疗及手术治疗，对照组 338 例单纯手术治疗。放疗组根治性手术切除率、1 年生存率明显高于对照组（P＜0.01），术后并发症及 5 年生存率两组差异无统计学意义（P＞0.05）。结果表明Ⅲ期食管癌术前放疗可以提高根治性手术切除率，不增加术后并发症，并改善近期预后。刘全喜一项研究中观察组予术前 40 Gy 放疗并于 2-3 周后行左胸小切口食管癌根治术，对照组行常规切口食管癌根治术。结果表明观察组可提高近期生存率，并减少术后并发症。

　　2、术前同期放化疗

　　目前为止在食管癌的辅助治疗中术前同期放化疗所取得的效果较为显著。首先，放化疗同时可以兼顾肿瘤局部和可能存在的微转移灶。其次，一些化疗药具有放疗增敏作用，同期使用可减少放疗剂量以减低不良反应，提高治疗的依从性和疗效。对于局部晚期患者，术前放化疗可使肿瘤缩小、分期降低，手术切除率提高，有望提高远期生存率。Stahl 等一项Ⅲ期临床试验结果表明，与术前化疗相比，两组的手术切除率无差异，但术前放化疗组有更高的病理完全缓解（complete pathological response，pCR）率及清除淋巴结阴性率（分别为 15. 6％：2.0％ 和 64.4％：37.7％），并且术前放化疗组 3 年生存率从 27.7％ 提高至 47.4％。另一项Ⅲ期临床试验认为术前放化疗较单纯手术提高了中位生存时间及 5 年生存率（分别为 4.48：1.79 和 39％：16％）。近年来多项 Meta 分析结果也证实，与单纯手术治疗比，术前同期放化疗 + 手术明显延长患者的 1、2、3 年生存率，降低局部复发率，使死亡风险下降，但不能降低手术后并发症的发生率。同期放化疗未缓解者接受手术挽救治疗，与未接受手术相比，中位总生存期提高 11.2 个月，因此，挽救手术是同期化放疗未缓解者的有效治疗选择。国内外前瞻性临床研究发现 pCR 与生存率有明显关联。pCR 已成为判断食管癌预后的一项重要指标。Diaz 等设计一项临床研究，73 例食管癌患者接受术前顺铂十氟尿嘧啶 + 放疗（50.4 Gy），临床完全缓解率为 54％，其中有 25 例接受了序贯手术治疗，pCR 为 32％，另外 16 例不能手术患者追加一个周期化疗和10 Gy 放疗，中位生存时间为 10. 33 个月，2、5 年生存率为 22％ 和 16％，对生存时间产生显著影响的因素是临床完全缓解率。因此在食管癌综合治疗中进一步提高 pCR 是下一步临床研究的关键所在。

　　3、术后放疗

　　根治性食管癌术后放疗的目的是消灭亚临床病灶以提高生存率。术后放疗分为 2 种情况：一种是手术未能将癌组织彻底切除，术后放疗进一步消灭残存的癌组织。另一种情况是根治术后预防性放疗。现有的证据尚不能肯定食管癌根治术后预防性放疗的优劣性，但淋巴结转移个数是影响食管癌患者生存率的因素之一。Schreiber等的一项Ⅱ期临床试验包括 1046 例食管癌患者，其中 683 例行单纯放疗，363 例接受术后放疗，结果表明按美国癌症联合会（Americanjoint Committee on Cancer，AJCC）分期Ⅲ期以上患者术后放疗可提高 3 年生存率和疾病特异生存率，但对于Ⅱ期患者则无明显优势。目前认为术后预防照射对于姑息手术患者、Ⅲ期患者和淋巴结转移阳性患者有益，可以提高生存率。

　　4、术后同期放化疗

　　大多数食管癌术后辅助放疗的临床研究并没有取得令人满意的结果，因此将其与化疗联合应用，以期能成为术后患者更好的治疗选择，改善生存期。Bedenne 等研究表明，与根治性放化疗比较，术后放化疗在局部控制率上有显著提高。美国西南肿瘤协作组（INT）0116 研究证明，术后辅助放化疗能提高总生存率（P=0.004）、无瘤生存率（P ＜0.001），认为 N1 期食管癌的术后辅助性治疗最理想的模式是手术后放疗 + 化疗。大多数食管癌患者术后全身条件较差，难以耐受放化疗。所以，术后放化疗应根据患者的具体情况有选择地实施。Ⅱ、Ⅲ期食管癌对术后同期辅助放化疗耐受性好，推荐行术后同期放化疗。

　　5、同期放化疗

　　单纯同期放化疗常用于临床分期较晚、下咽、胸上段占位、有脏器功能限制及不愿意接受手术的食管癌患者。目的是希望利用放疗与化疗的互补和协同作用，提高局控率，减少远处转移，从而提高生存率。其价值在多项临床试验得到了肯定。Wong 和 Malthaner 一项 Meta 分析结果认为，与序贯放化疗比较，同期放化疗能提高食管癌患者总生存期、无瘤生存期及局控率。根治性放化疗与传统手术切除比较，食管鳞癌的总生存率及无瘤生存率差异无统计学意义，更肯定了根治性放化疗在食管鳞癌治疗中的地位。其中一些临床研究甚至还认为，行术前放化疗的患者，如肿瘤临床缓解明显，消退良好，应改为行根治性放化疗，而不推荐行序贯的手术治疗，因为序贯手术反而会提高与治疗相关死亡风险，而当肿瘤对放化疗不敏感时，可选择行序贯手术挽救治疗。

　　同期化放疗治疗食管癌具有保留器官、提高患者生活质量的优点，较单纯放疗降低局部复发率，延长了生存期，目前同期放化疗已成为美国和欧洲等国家的局部非手术治疗食管鳞癌的标准方案。

　　6、联合新靶点药物的同期化放疗

　　近年来分子靶向药物联合放化疗综合治疗是肿瘤治疗的热点，常用的分子靶向药物包括抗上皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）药物、酪氨酸激酶抑制剂、抗 HER-2 单克隆抗体、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂、环氧合酶（cyclooxygenase，COX）抑制剂等等。

　　6.1 ECFR 单克隆抗体

　　食管癌表达阳性率在 50％-80％，EGFR 靶向抑制剂通过阻断与 EGFR 相关的多条信号途径来提高肿瘤细胞的放射敏感性。Safran 等选择食管癌 57 例，给予西妥昔单抗联合紫杉醇、卡铂化疗，同期配合 50.4 Gy 放疗，结果 40 例达到完全缓解，并未增加治疗相关不良反应，提示西妥昔单抗可能对放化疗具有一定的增敏作用。

　　6.2 酪氨酸激酶抑制剂

　　Ferry 等报道使用吉非替尼治疗 27 例晚期食管腺癌，其中 70％ 曾经接受过化疗，口服吉非替尼 250 mg/d，结果 13％ 达部分缓解，29％ 达稳定，中位进展时间 1.9 个月，治疗后肿瘤组织基因分析发现与细胞增生和凋亡途径有关的基因表达下调。Rodriguez 等一项Ⅱ期临床试验中患者接受术前放化疗，顺铂 20 mg/m2，第 1～4天，氟尿嘧啶 1 000 mg/m2，第 1 天，放疗 30 Gy/20 f，每日 2 次，放化疗后 4-6 周行手术治疗，术后 6-8 周再行放化疗，方案同术前，术前及术后放化疗同期口服吉非替尼（250 mg/d）且术后维持 2 年，实验组与未使用吉非替尼组对比，除了有轻度皮疹和腹泻并没有增加其他不良反应，而出现腹泻症状患者有预后良好的趋势。另一Ⅱ期临床试验报道厄罗替尼（150 mg/d）单药治疗食管癌 22 例，4 周后部分缓解 2 例，稳定 10例，进展 10 例，提示厄罗替尼疗效肯定。

　　6.3 抗 HER-2 单克隆抗体

　　据报道 C-erbB2 高表达的阳性率在 10％ 左右。对 HER-2 阳性食管腺癌患者，Safran 等在紫杉醇 + 顺铂方案中加入曲妥珠单抗联合放疗，每周顺铂 25 mg/m2、紫杉醇 50 mg/m2，同期放疗 50.4 Gy，共治疗 6 周。未见不良反应增加，而疗效增加。

　　6.4 VEGF 抑制剂

　　VEGF 在许多恶性肿瘤组织中呈高表达，并与侵袭转移和不良预后等生物学行为关系密切。Shah 等选择 20 例失去手术指征的晚期食管癌患者，联合应用贝伐单抗、伊立替康、顺铂治疗，疾病控制率达到 87％。除贝伐单抗外，血管内皮抑素也是一种多靶点的血管生成抑制剂，可特异性地作用于内皮细胞尤其是微血管的内皮细胞，抑制其迁移，诱导其凋亡，从而抑制血管生成和肿瘤生长。

　　6.5 COX 抑制剂

　　COX 是催化花生四烯酸氧化合成前列腺素过程中一个重要的限速酶，其中 COX-2 已被证实在多种肿瘤尤其是消化系统肿瘤组织及相应的肿瘤细胞株中表达明显上调，并被看作是肿瘤形成的早期事件之一。在 COX-2 抑制剂中，目前最具代表性的药物是塞来昔布。临床研究组织包括 Anderson 癌症中心Ⅱ期临床研究表明，COX-2抑制剂与化放疗联合治疗局部晚期食管癌，初步显示其安全性高，在食管癌新辅助治疗及维持治疗中的疗效有一定优越性。

　　分子靶向治疗的应用为食管癌患者生存期的延长及生存质量的改善带来了可能。食管癌是一个复杂的疾病，有很多潜在的靶点可以被阻断或抑制，随着研究的深入，针对分子靶点的新一代抗肿瘤药物凭借其特异性和靶向性，将成为食管癌治疗的主要研究方向。

　　7、结语

　　食管癌预后较差，合理制定个体化多学科综合治疗方案可提高生存期并提高其生活质量。需要有新的治疗手段来提高晚期、复发或转移食管癌的生存期和生活质量。抗癌新药的不断出现和分子靶向药物的开发研究并投入临床应用使食管癌综合治疗的前景更加广阔，将手术、放疗、化疗、分子靶向治疗等治疗手段有计划、合理的结合，发挥各自的潜能，优势互补、协同作用，期望会在食管癌治疗中带来突破。