纤维肌痛综合症的临床治疗研究进展

　　纤维肌痛综合征（Fibromyalgia syndrome FMS）是一种主要表现为肌肉骨骼疼痛和发僵，并在特别部位有压痛点的非关节性风湿病。本病是引起慢性广泛性肌肉疼痛最常见的原因，由于其广泛疼痛的临床表现，在疼痛专科门诊纤维肌痛综合征的病人也逐年增多。为进一步认识本病，现就纤维肌痛综合征的研究进展综述如下。

　　1、教育

　　随机临床试验发现，对FMS患者进行合适的教育可大大改善疼痛、睡眠、和疲乏，增强自信心，提高生活质量，目前对患者的教育日益受到临床医师的重视。首先，需了解患者来自自身、家庭及社会的各种压力和苦恼，讲解这些应激刺激对慢性疼痛和疲劳所起的不良作用，并努力让患者减轻这些业已存在的应激因素。其次，应向患者介绍本病的病因、发病机制、治疗计划和预后，消除种种疑虑和错误观点，减轻患者对预后的担心。最后，帮助患者获得控制疼痛和疲劳的自信心，强调他们在治疗过程中所发挥的主观能动性。FMS患者对控制疼痛的自信心往往较低，因而导致疼痛阈值的低下及疼痛忍受力的下降。对患者的教育应有心理科医师的共同参与。Devi等［19］观察到，参与配合心理干预的纤维肌痛综合征病人生活质量明显改善，“自我效能”明显增强，压痛点疼痛明显减少。

　　2、体育锻炼

　　有氧锻炼可改善FMS患者的症状、功能及体力，增强自信。锻炼项目包括步行、水上运动及肌肉强化训练等。锻炼应循序渐进，不应突然增大运动量，过度的锻炼相反可使疼痛和疲劳加重，进而使患者的依从性差。锻炼的目标是至少每周训练3次，每次30分钟。同时应避免夜间锻炼，以免引起失眠。多项目联合锻炼最为有效。文献报道心血管适应训练（有氧锻炼）及肌电图生物反馈训练(EMC-biofeedbacktraining)有一定疗效。McCain等将42例原原性纤维肌痛病人分为心血管适应训练和弹性运动组。每组病人每周训练3次，每次60分钟。心血管适应训练脚踏自行车测力计，运动时要求心率要超过150次/分，并且持续时间逐次延长。灵活运动组只是做各种活动，心率很少达到115次/分。20周后，两组比较，心血管适应训练组在压痛点的压痛程度，病人和医生的总体评定方面均有明显改善。如果一个病人每次能做30分钟的中等程度的有氧锻炼（出汗、心跳和呼吸加快），行走、游泳、骑固定的自行车或走跑步机都可以达到这样的运动强度，每周坚持练三次，一定会收到很好的效果。

　　3、药物治疗

　　根据美国疼痛学会2004年11月发布的《纤维肌痛综合征治疗指南》［20］。

　　目前认为，造成纤维肌痛的原因是病人感觉疼痛的能力（痛阈）出了问题，将常人不会感觉到的刺激感受成痛觉。所以，现在的药物治疗都立足于提高这种痛阈。与痛阈有关的神经介质主要有四种：5-羟色胺，去甲肾上腺素，γ-氨基丁胺GABA 和3-羟酪胺。

　　普瑞巴林（Pregabalin）：第一个被美国FDA批准用来治疗纤维肌痛的药物。

　　度洛西汀（duloxetine）：是美国FDA批准的第二种治疗纤维肌痛综合症的药物。

　　普拉克索（pramipexole）：是美国FDA在2009年5月批准的第三种治疗纤维肌痛综合症的药物。

　　3.1 抗抑郁药物

　　三环类抗抑郁药属非选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可升高突触间隙的5-羟色胺及去甲肾上腺素浓度而发挥止痛、催眠和抗抑郁作用，目前已作为FMS患者的一线用药。临床研究发现阿米替林是理想药物［21］，阿米替林可明显改善患者的疼痛、睡眠障碍及总体感觉，而对疲劳、压痛和僵硬改善不明显。其他类似药物有氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、多虑平、丙咪嗪和去甲阿密替林等。近年开发的与三环类抗抑郁药结构相近的四环类抗抑郁药马普替林疗效与本类药相当，但不良反应较轻。

　　选择性5-羟色胺再摄取抑制剂以其高度的选择性、疗效满意及不良反应少而成为目前国内外使用最广泛的一类抗抑郁药，但因它们无止痛作用，而不能替代三环类抗抑郁药治疗FMS，但可与三环类抗抑郁药联合使用而发挥协同作用。常用药有氟西汀(商品名：百忧解)，每日上午10～40mg口服，最大量不超过80mg/d，注意该药与其他作用于中枢神经的药物有相互作用。其他类似药物有西酞普兰（citalopram），三氟戊肟胺（fluvoxamine，商品名：兰释），帕罗西丁（paroxetine），舍曲林（sertraline）。

　　另一种对FMS有效的新一代二环类抗抑郁药文拉法辛（Venlafaxine，商品名：郁复伸）既能抑制神经元突触前膜对5-羟色胺的再摄取，也能抑制去甲肾上腺素的再摄取，增加它们在突触间隙中浓度和活性。其特点是起效时间早、有较明显的镇静作用，可一定程度上改善睡眠和焦虑症状。推荐用量为每天37.5～75mg口服。无对照的随机临床试验显示，另两种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂米那普仑（Milnacipran）和度洛西汀（Dutoxetine）对FMS的治疗也有效。度洛西汀是一种很强的5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可以增强5-羟色胺和去甲肾上腺素介导的神经传递，是一种抗抑郁药。临床研究发现，度洛西汀60mg，2/d可使纤维肌痛综合症患者的疼痛、压痛点的压痛、晨僵和生活质量都有显著改善，这种改善与患者是否同时患有抑郁症无关。

　　其他可用于治疗FMS的抗抑郁药有丁氨苯丙酮（bupropion）、米尔塔扎平（mirtazapine）、萘法唑酮（nefazodone）、曲唑酮（trazodone，商品名：美抒玉）和单胺氧化酶抑制剂（如吗氯贝胺）。

　　3.2 抗惊厥药物  抗惊厥药物如加巴喷丁（Gabapentin）可明显减轻FMS的疼痛、抑郁和焦虑，开始使用时，睡前口服300mg，数周后增大到600mg，每日3次，最大量可达3600mg/d。注意：制酸剂可大大降低生物利用度。另一种抗惊厥药硫加宾（Tiagabine）可促进慢波睡眠，有助于控制疼痛。这类药有托吡酯（Topiramate，商品名：妥泰）和普瑞巴林（Pregabalin）等。普瑞巴林是神经递质氨基丁酸的一种类似物，可抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的α2-δ亚基，减少钙离子内流，随之减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，而达到止痛的效果。.通过对普瑞巴林四个试验的分析发现［22］，对普瑞巴林确实有反应的纤维肌痛患者，试验中药物不起作用的 （没有药效的）时间减少到>每周1天。Crofford等人发现普瑞巴林450mg/d使纤维肌痛综合症患者的疼痛睡眠质量、疲倦、患者自己的全面评估和生活质量都有显著改善。

　　3.3 中枢性骨骼肌肉松弛剂  中枢性骨骼肌肉松弛剂环苯扎珠（cyclobenzaprine）在结构上与三环类抗抑郁药物相似，单一使用无效，而与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀合用可治疗FMS。每日剂量20～40mg，分2～4次口服，每周递增10mg/d，最大剂量不超过60mg/d，可能有效的其他肌肉松弛剂有巴氯芬（baclofen，可激活γ-氨酪酸β受体）、卡立普多（carisoprodol）和盐酸替扎尼定（tizanidine）等。

　　3.4  α2肾上腺素能激动剂  中枢性α2肾上腺素能激动剂包括可乐定和盐酸替扎尼定（tizanidine）等。可乐定0.1mg口服，每日3次，可缓解FMS的疼痛，并降低类罂粟碱的撤药症状。替扎尼定（brandnames Zanaflex，Sirdalud）是一种肌肉松弛剂，它是中枢作用的α- 2肾上腺素受体激动剂[23]同时也能治疗纤维肌痛一些症状。注意：与三环类抗抑郁药和β受体阻滞剂有药物相互作用。慎用于脑血管病、冠状动脉供血不足、窦房结功能异常和肾损害者。

　　3.5  镇痛药及非甾类抗炎药  因FMS常可继发于其他疾病，如骨性关节炎、炎性关节炎、椎间盘突出症或脊柱狭窄症等，这些疾病引起的外周伤害性疼痛如反复刺激脊索第二背角神经元，能导致中枢敏化作用，最终出现FMS的典型慢性疼痛。因此，消除其他部位的疼痛对控制FMS患者的中枢敏化性疼痛也很重要。

　　非甾类抗炎药和其他止痛药物如扑热息痛则主要适合于有轻中度外周伤害性疼痛的FMS患者，而对FMS的中枢性变异性疼痛几乎无效，故它们不适合于治疗原发性FMS。有消化道溃疡或出血病史的患者宜选择特异性环氧化酶（COX）-2抑制剂，如塞来昔布100～200mg口服，每天1～2次，或罗非昔布12.5～25mg口服，每日1次。非甾类抗炎药可与扑热息痛联合使用，扑热息痛325～1000mg，每4～8h口服一次，为避免肝毒性，剂量不宜超过4g/d(老年患者或嗜酒者<2g/d)。

　　有难以缓解中重度疼痛的FMS患者可考虑使用阿片类药物。这类药物包括曲马多、可卡因、美沙酮、羟氢可待酮和芬太尼等。因曲马多（Tramadol）既有阿片样受体激动活性，又有抑制血清素和去甲肾上腺素的重摄取作用，故不能同时服用单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药或其他阿片类药物。试验证明，曲马多单用或与扑热息痛合用对FMS均有效，应从小剂量开始，逐渐加量，一般为口服50～100mg，每4～6h一次。突然停用可有撤药症状，长期使用可出现依赖和耐受。

　　对于常规治疗无效的严重异常性疼痛和痛觉过敏可临时口服可卡因30～60mg，4～6h一次，或美沙酮2.5～10mg，3～4h一次，或羟氢可待酮(Oxycodone)10～40mg，12h一次，或使用芬太尼透皮贴剂等。使用阿片类药物时需定期随诊，评价其成瘾性及依赖性。

　　3.6 镇静催眠药物  夜间睡眠差可增加患者白天的疼痛和疲劳，故对于伴有焦虑和睡眠障碍的FMS患者应考虑给予镇静催眠药。除小剂量的三环类抗抑郁药、文拉法辛和曲唑酮外，在FMS中使用最为广泛的是对肝损伤最小的苯二氮卓类药，包括阿普唑仑（甲唑安定，alprazolam）、羟基安定（Temazepam)、地西泮（benzodiazepines）、舒乐安定（estazolam)、氯羟安定（lorazepam)、氯硝西泮（clonazepam）、三唑安定(Halcion)和利眠宁（chlordiazepoxide)等。对于短期失眠者可选择速效苯并二氮卓类(如羟基安定等)。注意：这类药物短期内可产生耐受性，长期服用可出现撤药反应。故使用时应坚持间断、短期使用最小有效剂量，停药缓慢（特别是半衰期较短的药）等原则。

　　较新的非苯二氮草类催眠剂如唑吡坦（zolpidem,商品名：思诺思)有较强的镇静、催眠和轻微的抗焦虑作用，对慢性失眠症显示出较好的疗效，且不良反应少，已得到广泛应用。其作用机理是，与γ氨基丁酸-BZ受体复合物上专门参与睡眠的BZ-1受体结合，使该受体对γ氨基丁酸的亲和力增强；抑制性神经递质γ氨基丁酸的受体被激活，导致神经元超级化并降低兴奋性，使冲动减少，从而使人得以保持睡眠。注意它可增加中枢神经系统抑郁药的毒性，对老年患者应监测其认知功能损害情况。

　　FMS常合并的不安腿综合征适合于使用氯硝安定和左旋多巴。其中左旋多巴因其副作用较低而常作为一线药物使用，也是老年人的理想选择。而氯硝安定在成人中也很常用，但因其半寿期过长，不适合于在老年人中使用。

　　3.7 中医药治疗

　　3.7.1　 针灸治疗   姚庆萍等［24］以调督通脉法针刺治疗FMS 30例。治疗组总有效率90.0％，对照组总有效率66.7％，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

　　3.7.2中药治疗   杨同广等［14］用丹栀逍遥散加香附治疗FMS 33例，并与阿米替林合芬必得治疗17例对照观察。结果：治疗组总有效率90.9％，对照组总有效率64.7％，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

　　3.8 其他药物及措施  对于未随着有氧锻炼及疼痛、抑郁和睡眠障碍的改善而改善的持续性疲劳患者可使用5-羟色胺受体3拮抗剂莫达非尼（Modafinil）或托吡西隆（tropisetron）。应注意：这类药可能与由细胞色素P-450同功酶代谢、抑制或诱导的药有相互作用，并可降低避孕药的作用。

　　补充5-羟色氨酸和腺甙基蛋氨酸可能对FMS有效。5-羟色氨酸是血清素重要的前体物质，可通过增加中枢神经系统的血清素水平而有抗抑郁作用。对各50例FMS患者的两项研究显示，应用5-羟色氨酸100mg，每天3次，患者的压痛点、疼痛严重性、睡眠质量和焦虑均有明显的改善。腺苷蛋氨酸可通过提供甲基而发挥抗抑郁、抗炎和止痛作用，有研究显示它能缓解疼痛，改善睡眠质量和患者的整体感觉，但也有研究显示无效。多巴胺受体激动剂如普拉克索和罗匹尼罗［26］，在少数患者有效，但副作用多，包括冲动控制障碍，这些已经引起关注。

　　全身性使用皮质类固醇激素不适合于原发性FMS的治疗，而压痛点局部注射皮质激素仅能使疼痛得到短暂缓解，并不能改变其自然病程，甚至有人认为疼痛的暂时缓解与局部注射的皮质激素毫无关系，因行空白注射似乎也有同样的效果。但对于有诱发FMS的外周伤害性疼痛性疾病如炎性关节炎等则可局部使用皮质激素或浸润性麻醉来治疗这些合并的疾病。

　　有报道显示，局部涂抹辣椒辣素可降低压痛部位的痛觉过敏，但不能改善主观性疼痛或睡眠障碍。已证实物理治疗包括体疗、局部热疗和冷疗、按摩、组织推拿或针灸等对本病是有效的，催眠疗法、放松术（如瑜珈）及整骨疗法也有一定的疗效，而食素或磁疗无效。局部交感神经阻断、痛点封闭、经皮神经刺激、干扰电刺激等均可试用。这些治疗的疗效和机制尚有等进一步研究。

　　总之， FMS的疼痛主要来自中枢神经系统的敏化作用，治疗上应强调包括风湿科、神经精神科、理疗体疗科、医学心理科及疼痛科等的多学科协作，田新平等学者呼吁国内加大对FMS的研究［27］。对患者进行适当的教育，鼓励患者多行有氧锻炼，并选择合适的药物进行治疗。药物的选择应根据疼痛及伴随症状的严重程度来决定单独或联合用药。经过以上积极处理后多数患者有较好的预后。