1、引言

　　目前整个社会对药物的依赖性正在不断增加，除了现有的数以万计的药物之外，每年仍有数百种新药投放市场，而妊娠期妇女由于某些生理性反应和疾病等原因，需要使用药物进行治疗和处理。因此，妊娠期的合理用药对预防新生儿出生缺陷无疑是十分重要的。

　　本讲根据美国食品和药品管理局FDA颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准A、B、C、D、X，危险性依次递增，主要介绍神经精神系统药物在妊娠期的应用，供临床参考。

　　2、主要作用于中枢神经系统的药物

　　2.1 沙立度胺

　　沙立度胺又名反应停，其商品名有酞咪哌啶酮。FDA划分为X级，是第一个被明确列为人类致畸原的药物，并开创了药物致畸研究的历史，该药抑制中枢神经系统的临床药理作用非常显著，对妊娠呕吐和流行性感冒亦有很好的疗效。

　　沙立度胺的致畸影响，曾经被称为“反应停事件”。1953-1962年间大约有三十多个国家共报告“反应停”畸形儿童一万余例，成为世界范围的先天畸形灾难性事件。其引起的畸形主要是缺(短)肢畸形，又称“海豹畸形”。自1962年后各国均已停止应用反应停，但近年来欧美一些国家开始使用反应停治疗麻风病和移植物抗宿主病，媒体称之为“反应停又回来了!”。因此，临床医生应该熟悉这种药物的毒性和致畸性。

　　毒性和致畸性：反应停对动物和人的一般毒性极低，曾有数名试图自杀者服用大量反应停仍无明显的中毒症状。但其对大约十五个种属(系)的动物有不同程度的致畸作用，对胚胎的毒性明显大于母体，即选择性地作用于胚胎，并且其致畸敏感性在种属之间有较大的差异。对家兔的致畸剂量为500mg/kg，对人为1mg/kg。

　　临床表现：四肢与肢带畸形是反应停畸形综合征的主要临床表现。最轻微的只有拇指畸形，而严重者可表现为完全性缺肢畸形。畸形多为对称性发生，但两侧的严重程度有明显的不同，下肢可比上肢轻微。四肢畸形发生的部位和程度因母体用药时间的不同而异，但与用药剂量无明显的相关性。

　　反应停同时还可引起内脏和感觉器官的畸形，包括：心脏畸形， 喉与气管畸形， 肾脏畸形(异位肾、骨盆位肾、马蹄肾)，双阴道，肛门狭窄、闭锁等。其中心脏畸形是这类患者死亡的主要原因。

　　致畸机制：反应停可以简单扩散的方式穿过胎盘进入胚胎并维持与母体相似的浓度长达59个小时以上。30年来先后有学者提出了二十多种学说试图阐明反应停的致畸作用机制，但至今仍未明了。目前解释反应停致畸机制的学说主要包括核酸嵌入、叶酸拮抗和继发性周围神经病等。

　　反应停所引起的智力低下和精神发育迟缓，一般认为并非反应停的直接作用，而可能是继发于感觉丧失或其它残疾。有学者报道60例受反应停影响的男女，婚后生育的后代中没有出现先天性短肢畸形。

　　2.2 中枢兴奋药

　　咖啡因FDA划分为B类。咖啡因能通过胎盘，脐血中的药物浓度同母血相近。动物实验发现，在非哺乳类动物中，本品有致突变和致癌作用，当怀孕动物接受达中毒剂量的本品时对仔胎有致畸作用，但对人类则无此作用。

　　妊娠期妇女服用适量的咖啡因并不增加自然流产、早产、低出生体重儿和先天性畸形的发生率。咖啡因在孕妇体内的半衰期明显延长，药物在体内存在时间约比非怀孕妇女长2-3倍，妊娠早期连续用药可致胎儿缺肢性畸形、成骨发育不良。

　　2.3 抗震颤麻痹药

　　溴隐亭(溴麦角隐亭),FDA划分为B类。目前认为，如妊娠期病情需要应用该药治疗，对胎儿尚属安全。在应用本品治疗不孕症时，如在用药过程中已确诊妊娠，则应立即终止治疗。

　　2.4 抗精神失常药

　　2.4.1 氯丙嗪(冬眠灵)FDA划分为C类。本品容易通过胎盘。动物实验发现本品对啮齿类动物

　　的胎仔有胚胎毒作用，另外本品在胎仔眼球的色素上皮中有选择性的积聚。在人类尚无妊娠期妇女长期大剂量使用本品致胎儿发生视网膜病的报道，但应警惕对胎儿可能产生的这种潜在的不良影响。

　　20世纪50年代中期，本品曾广泛用于治疗妊娠呕吐并认为是安全和有效的。分娩期使用本品，约18％的产妇出现血压过度下降并危及产妇和胎儿，故现已不提倡使用。患有精神病的孕妇在临近分娩时如大剂量使用氯丙嗪可致新生儿出现肌张力低下、昏睡、黄疸、锥体外系症状。

　　据1977年美国国家围生期协作计划的资料显示，142例在妊娠早期及#L&例在不同孕期使用本品的孕妇，其新生儿的畸形率、围生期病死率、出生体重及在&岁时的智商评分均无异常。

　　2.4.2 氟哌啶醇(氟哌丁苯)FDA划分为C类。本品为丁酰苯类抗精神病药，动物实验未发现本品有致畸作用。妊娠早期使用可致胎儿四肢畸形，肢体变短，卷曲趾，宫内生长发育迟缓和胃肠功能不全。有文献报道2例孕妇在妊娠早期应用本品致其新生儿出现畸形。

　　而妊娠中、后期用药可致胎儿及新生儿发生中枢抑制、呼吸困难、焦虑不安、锥体外系症状、肌无力、吸吮困难、黄疸和白细胞减少。但尚无流行病学资料证实本品的致畸作用。

　　1985-1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示，妊娠期前3个月内使用本品的56例孕妇，其新生儿有3例存在重度畸形，其中2例为心血管畸形。在妊娠的早、中、晚期分别使用本品治疗妊娠呕吐、妊娠性舞蹈病和双相障碍(既往称躁狂抑郁性精神病)，均未发现对胎儿有不良影响。

　　2.4.3 丙米嗪(米帕明), FDA划分为D类。本品为三环类抗抑郁症的典型药物，用于治疗严重的抑郁症、双相障碍的抑郁性发作、心境恶劣、惊恐性恐怖性障碍有较好的疗效。动物实验发现，本品对某些动物有致畸影响。有文献报道，161例孕妇在妊娠的前3个月内使用本品，其新生儿无1例出现肢体短缺畸形。

　　而据1985-1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示，75例孕妇在妊娠期前3个月内使用本品，其新生儿中有6例出现重度畸形，其中心血管畸形3例。孕妇在妊娠早期用药可致胎儿出现多发性骨畸形、短肢、唇裂、腭裂、脑脊膜突出、大脑积水、脑疝、颅脑畸形、小颌，膈肌、腹部肌肉缺损及死胎，临产前用药可使胎儿及新生儿发生心动过速、心力衰竭、肌阵挛、呼吸困难、兴奋不安、尿潴留及喂养困难等。妊娠期忌用。

　　2.4.4 碳酸锂 FDA划分为D类，是预防和治疗双相障碍的唯一特异性有效药物，一般需连续应用2-3周以上方收到治疗效果。同时对重型抑郁症也有一定的效果，双相障碍一般在20-30 岁时开始发病，以女性多见。因此，在孕妇中经常会应用此药。

　　碳酸锂极易通过胎盘进入胎儿的循环和羊水中。动物实验发现，碳酸锂对大鼠的胎仔有致畸作用。根据丹麦1986年, 的胎儿在宫内接触锂制剂登记所得的资料显示，在妊娠头3个月使用碳酸锂的183例孕妇，其新生儿中有20例存在严重畸形，其中15例为心血管畸形，令人震惊的是5例中竟有5例埃布斯坦综合征(一种右房室瓣畸形合并房间隔缺损的心血管异常)，而正常人群中这种畸形的发生率为1/20000。其他畸形还有脑积水合并脊柱裂、脊髓脊膜突出，畸形足以及小耳畸形等。

　　但1992年Jacobcon等进行的一项前瞻性研究发现，孕妇在妊娠头3个月使用碳酸锂引起胎儿畸形的几率有限。基于现有的资料，在妊娠头3个月内使用碳酸锂的孕妇，其新生儿患埃布斯坦综合征的几率为1/8000，为正常人群的2.5倍。又据1985-1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示，在妊娠头3个月使用碳酸锂的62例孕妇，其新生儿中仅有2例存在严重畸形，且均非心血管畸形。

　　妊娠晚期用药主要导致新生儿发绀、肌张力低下、呼吸困难，嗜睡、心律失常，以及肾脏和甲状腺功能障碍等。这些中毒表现大部分在新生儿出生后的7-14日消失。故妊娠期应避免使用碳酸锂。

　　2.5 抗癫痫药

　　2.5.1 苯妥英类 苯妥英为二苯乙内酰脲的钠盐，FDA划分为D类;同族药物有甲妥英、乙妥英等，FDA均划分为C类。该类药主要用于治疗癫A。

　　癫A是育龄妇女的常见病。据资料记载，大约每200个妊娠妇女中就有一个为癫A患者，大约50％的癫A患者在妊娠后癫A发作次数和孕前相同，另有40％的癫A患者在妊娠后癫A发作会更加频繁。

　　自1963年Muller-Kuppers首先怀疑抗癫A药对人有致畸作用以来，越来越多的资料表明，癫A妇女妊娠期间服用苯妥英类抗癫A药物后，其子代发生先天性畸形的危险度明显增加。1975年Hanson和Smisth报告了5例服用乙内酰脲类药物的母亲所生的新生儿患有先天畸形，并首次命名为胎儿乙内酰脲综合征。据估计在胚胎发育期母亲接触这类药，其胎儿大约有5-10％出生时有典型的乙内酰脲综合征。

　　临床表现：(1)颅面变形，最常见的面部特征为短鼻、鼻梁宽而扁平，内眦上褶、眼距过宽、眼睑下垂、斜视，阔嘴，舌面嵴裂，短颈并伴有颈蹼畸形，部分患者有唇裂或腭裂;(2)四肢指端畸形，包括指(趾) 骨和指( 趾)甲发育不全;(3)生长发育异常，产前发育迟缓，生后发育不良，小头畸形;(4)行为异常，智力低下或迟钝，甚至有明显的智力障碍和精神缺陷;(5)妊娠中、后期用药可致新生儿出血倾向及撤药综合征。其出血可在妊娠最后30日或分娩时用维生素K加以预防。

　　致畸机制：目前仍不十分明了，但一些学说认为，苯妥英代谢后产生的环氧化物干扰处于发育敏感期的胚胎的大分子功能，从而产生致畸作用并引起胚胎畸形。遗传因素在胎儿乙内酰脲综合征的产生过程中也可能起一定的作用。

　　目前唯一的预防措施是避免宫内胎儿接触致畸原，但尚未发现对胎儿安全的治疗癫A的替代药物。因此，应尽可能地采用单一药物治疗，患有癫A的育龄妇女怀孕前应被告知这类药物对胎儿的致畸性。另一方面，目前的产前诊断方法尚无法明确判断胎儿有否发育异常。

　　2.5.2 三甲双酮 三甲双酮的同系药物还有对甲双酮，两药均被FDA划分为D类，常用于治疗癫A小发作。1970年德国人首先发现上述两药均可引起胎儿先天畸形，此后这些畸形被命名为“三甲双酮综合征”。目前的资料显示，妊娠期妇女服用三甲双酮后，其胎儿三甲双酮综合征的发生率高达69％，另有部分新生儿有不同程度的出生缺陷，大约只有17％出生时为正常新生儿，而大约30％的三甲双酮综合征新生儿死于新生儿期。这类药对人的致畸剂量大约为13-22mg/kg.d。

　　三甲双酮综合征的临床表现为：发育迟缓、智力低下，V型骨、内眦赘皮、低位耳合并前褶耳轮，腭异常、牙齿不规整等，部分三甲双酮综合征患儿还同时伴有宫内生长迟缓，矮个，小头畸形，心脏缺陷，斜视和(或)近视，尿道下裂以及腹股沟疝等。

　　有癫A小发作需要用三甲双酮治疗的孕妇，孕前应被告知该药可能致畸。孕妇及服药期间可能怀孕的妇女禁用此类药。

　　2.5.3 溴化剂 溴化剂包括溴化钠、溴化钾、溴化铵，FDA均划分为D类。妊娠早期应用溴化剂可导致胎儿畸形，主要为多指畸形、足内翻、胃肠道畸形、先天性髋关节脱臼、新生儿吸吮反应差、紧抱反射减弱、肌张力低下。

　　2.6 镇静、催眠及抗惊厥药

　　2.6.1 地西泮(安定)FDA划分为D类。本品容易通过胎盘。孕妇静脉注射本品后)5-10分钟，母血中的药物浓度与脐血中的药物浓度相仿，本品在胎儿循环中有积聚作用，脐血中的药物浓度可较母血中高出1-3倍。动物实验发现本品有致畸作用，胎仔中发生腭裂的较多，但在人类尚无足够的证据证实本品有致畸作用。妊娠早期用药可引起胎儿多种畸形，以唇裂、腭裂、先天性腹股沟疝、心脏畸形多见。

　　但有研究资料指出，孕妇在妊娠的头3个月服用本品对唇裂和腭裂的发生并无重要的影响，唇裂和腭裂的发生率分别为0.2-0.4％。妊娠中期应用则可发生血管瘤及心脏畸形，如合并吸烟则先天畸形的发生率比正常人群高3-7倍。

　　妊娠晚期或分娩时使用本品可出现胎心率变异消失，胎动减少。临产后肌内或静脉注射本品30mg以上可发生药物积聚，导致新生儿阿普加评分降低、呼吸暂停、低体温和吸吮无力(婴儿松弛综合征)。1995年潘伯臣等报道，产程活跃期静脉注射本品对新生儿有一定的抑制作用，其药效可维持4-6小时，故产妇产程进入活跃期时不应使用本品。

　　2.6.2 苯巴比妥类 主要有戊巴比妥FDA划分为D类、异戊巴比妥FDA划分为B类、司可巴比妥FDA划分为D类。苯巴比妥类具有催眠和抗惊厥作用。动物实验发现巴比妥类药物可能有致畸影响。妊娠早期用药可致胎儿凝血功能障碍，宫内窒息，生长发育不良，眼睑下垂、眼距宽，鼻梁低，兔唇、腭裂等，妊娠中后期用可致新生儿中枢神经抑制，脑损伤出血倾向及撤药综合征。

　　在妊娠后期接近分娩时较大剂量或长期用药，可引起新生儿呼吸抑制或撤药综合征如多动、震颤、啼哭与睡眠扰乱等，因此孕妇慎用。

　　2.6.3 水合氯醛FDA划分为C类。本品是一种较古老的催眠药。由于本品作用迅速、安全、有效，故至今仍为常用的催眠药。本品对胎儿有镇静作用，但未见应用本品致胎儿畸形的报道。分娩期应用本品，脐血中的药物浓度与母血中的药物浓度相似。

　　本品及其活性代谢物均能进入乳汁。哺乳期妇女经直肠应用本品1.5g后45分钟，乳汁中的药物浓度达到峰值，为8mg/L，用药后10小时，在乳汁中仅能检测到微量的药物。美国儿科学会认为，哺乳期应用本品可继续哺乳。

　　2.7 解热镇痛抗炎药

　　2.7.1 解热镇痛药阿司匹林等水杨酸类药 FDA划分为C类,吸收后易进入胎盘组织，可引起胎儿软骨、肺、肾及角膜的损害：妊娠早期用药可致胎儿心脏畸形、血管畸形、肾缺陷、尿道下裂、唇腭裂等;妊娠后期用药偶可引起新生儿肺动脉高压、甚至死亡，亦可能与妊娠期药物吸收率高有关;临产期用药可抑制胎儿及新生儿的血小板功能，造成新生儿内脏出血;长期用药可抑制母体雌激素的排出，使产程延长，且可增加死胎的发生率，孕妇慎用或忌用。

　　对酰氨基酚(醋氨酚、扑热息痛)，FDA划分为C类。可致胎儿及新生儿肝损害、肾损伤、肾衰竭、先天性白内障及羊水过多症等，大剂量应用可引起红细胞破坏加速使母亲产生严重贫血，孕妇忌用或慎用。

　　2.7.2 抗炎镇痛药 吲哚美辛，FDA划分为B类。妊娠早期用药可致胎儿唇裂、腭裂等多处畸形，妊娠中、后期及临产期用药可致新生儿心、肺功能障碍、肺动脉高压和出血，孕妇忌用。本品与氨苯蝶啶合用可致肾功能障碍。

　　2.8 镇痛药及吗啡拮抗药

　　吗啡FDA划分为C类，阿片FDA划分为C类，哌替啶(度冷丁)FDA划分为B类，均为可疑致畸胎药物，妊娠早期用药，可能引起胎儿染色体畸变、未成熟儿或死胎，临产前用药可致孕妇和新生儿呼吸抑制，抑郁症，并可引起新生儿兴奋、震颤、痉挛、恶心、呕吐等戒断样症状。孕妇成瘾后可增加流产的发生率，孕妇在妊娠早期慎用，在临产期忌用。

　　3、主要作用于自主神经系统的药物

　　3.1 拟胆碱药

　　此类药物FDA均划分为C类。其中乙酰胆碱、新斯的明在动物实验中有致畸胎或杀胎作用，妊娠期慎用。此类药还包括，吡斯的明、安贝氯铵(美斯的明)、依酚氯铵( 腾喜龙)。毛果芸香碱和毒扁豆碱在妊娠早期用药可致胎儿以骨骼系统为主的多种畸形，妊娠早期忌用。

　　3.2 抗胆碱药

　　此类药物FDA均划分为C类。其中阿托品、颠茄、东莨菪碱均通过胎盘，进入胎儿循环，导致胎心率增快，正常胎心率波动减少，胎心率减缓、减少等。

　　3.3 拟肾上腺素药

　　肾上腺素、去氧肾上腺素、间羟胺、异丙肾上腺素，FDA均划分为C类;去甲肾上腺素FDA 划分为D类。动物实验此类药物在妊娠期使用有致畸胎作用。在妊娠的全过程中对胎心及孕妇的安全性均有影响。

　　3.4 抗肾上腺素药

　　普萘洛尔(心得安、萘心安、恩特来)，FDA划分为C类。本品可通过胎盘，动物实验未发现本品有致畸作用。但剂量过大时可有胚胎毒作用。本品是B受体阻滞药的代表，在产科临床应用较普遍。曾用于以下情况：患甲状腺功能亢进症、嗜铬细胞瘤、心脏病、高血压的孕妇，可因子宫收缩乏力引起难产，其胎儿出现非缺氧所致的心动过速、心律不齐等。

　　1985-1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示，在妊娠头3个月使用本品的274例孕妇，其新生儿中有11例存在严重畸形。本品有促子宫收缩的作用，故对于存在早产诱因和出现先兆早产征兆的孕妇不宜应用。孕妇长期应用本品或每日剂量等于或超过160mg时，可对胎儿产生不良影响：如胎儿宫内生长迟缓、心动过缓等，胎儿出生时可出现呼吸抑制、低血糖和高胆红素血症。

　　4、小结

　　综上所述，无论孕、产妇服用的是作用于中枢神经系统的药物，还是作用于自主神经系统的药物，都会对胎儿及新生儿造成一定的影响。因此，当妊娠期妇女合并神经精神系统疾病需要治疗时，应选择毒性及致畸性小的药物，以免引起胎儿的器官畸形和对胎儿产生不良的影响。