1、 引言

　　抗菌药物是临床应用最广泛的药物，本文根据美国FDA颁布的药物对妊娠的危险5个等级标准(A类，对胎儿未见不良影响，危险性极小;B类，动物实验未见对胎仔有危害，但在人类的安全性缺乏临床对照研究，多种临床用药属于此类;C类，动物实验中对胎仔有不良影响，但在人类的安全性缺乏临床对照研究;D类，对胎儿有危害，但临床非常需要，又无替代药物时，应充分权衡利弊后使用;X类，已证实人类有致畸作用，危害极大，禁止使用)，就妊娠期抗菌药物的合理应用进行讨论。

　　2、妊娠期抗菌药物的合理应用

　　2.1 青霉素类

　　常用的青霉素类抗生素包括青霉素、氨苄西林、阿莫西林、青霉素V、苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林、哌拉西林、美洛西林和阿洛西林。

　　青霉素类抗生素都被列入FDA分类的B类，在妊娠期使用较为安全，鉴于妊娠期间该药的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大，孕妇的血药浓度往往较低，可考虑适当增加剂量。

　　迄今为止，对青霉素的研究最多，该药从20世纪40年代起应用于临床，有关人群的回顾性研究结果表明，妊娠前3个月使用青霉素未发现对胚胎和胎儿有不良影响。妊娠合并梅毒时使用青霉素可有效地治疗母体，保护胎儿。

　　在药物应用监测研究中，未发现氨苄西林、阿莫西林、青霉素V、苯唑西林等引起胎儿畸形率的上升，氨苄西林、阿莫西林和甲氧西林的蛋白结合率低，易通过胎盘并在羊水中达到母体血浆药物浓度的0.5-1倍;母体注射氨苄西林后90分钟，其血药浓度与胎儿相等，因胎儿肾功能未成熟，药物的半衰期较长，200-300分钟后，胎儿体内的血药浓度比母体的血药浓度大7倍。氨苄西林在产科用于胎膜早破，预防宫内感染。

　　有报道，使用氯唑西林可致孕妇产下的新生儿畸形，但与药物的相关性不确定，可能与其母亲在孕期所患疾病有一定的关系。

　　哌拉西林不容易通过胎盘，它和美洛西林、阿洛西林等的上市时间尚短，无充分资料说明其在妊娠期的安全性，一般不推荐使用。

　　2.2 头孢菌素类

　　除拉氧头孢被列入FDA的C类外，大部分头孢菌素属于B类，在妊娠期使用较为安全，但头孢哌酮、头孢美唑以及拉氧头孢在结构上含有甲基硫四唑侧链，可降低凝血酶原，在动物实验中还有睾丸毒性作用，应慎用。

　　头孢菌素一般能通过胎盘，但在胎儿体内的浓度较低，仅为母体浓度的几十分之一到三分之一，但头孢唑肟例外，使用该药的孕妇其胎儿的血药浓度可达到母体浓度的2倍。和青霉素类一样，由于妊娠期间该类药物的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大，孕妇的血药浓度往往较低，可考虑适当增加剂量。

　　常用的第一代头孢菌素有头孢氨苄、头孢唑林、头孢羟氨苄和头孢拉定。

　　头孢氨苄可通过胎盘，在产科口服用于治疗泌尿道感染，未发现对胎儿有致畸或其他不良影响。在妊娠前3个月应用该药的妇女，其胎儿发生心血管畸形和唇裂、腭裂者较多，但这可能与母亲在孕期所患疾病及合并用药有关。

　　头孢唑林可通过胎盘进入胎儿循环和羊水，有研究报道，妊娠晚期妇女静脉给药1g后1小时，胎儿脐血中的药物浓度约为母体的三分之一。

　　头孢拉定可迅速通过胎盘，妊娠中、晚期静脉给药，在给药50左右达脐血中的药物浓度峰值并具治疗浓度。

　　常用的第二代头孢菌素有头孢呋辛、头孢美唑、头孢克罗。前两药在妊娠期使用可迅速通过胎盘，并在胎儿循环和羊水中达到治疗浓度。

　　常用的第三代头孢菌素有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢克肟和头孢布烯。

　　头孢菌素的研制开发非常迅速，药物应用监测研究中有关的数据较少。妊娠期使用头孢羟氨苄未发现胎儿的畸形率上升;使用头孢拉定、头孢克罗以及头孢曲松的孕妇的新生儿畸形率较高，但与药物的相关性尚不确定，可能与孕妇所患疾病以及合并用药等有一定的关系：其他头孢菌素对胎儿的安全性则缺乏研究资料，无特殊情况不宜首选使用。

　　2.3 β-内酰胺酶抑制药类

　　亚胺培南、氨曲南等属于FDA分类的B类，对胎儿的安全性缺乏研究资料，无特殊情况不宜首选使用。

　　克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等β-内酰胺酶抑制药也属于FDA分类的B类，这些药物极少单独使用，多与其他抗生素组成复方制剂，在动物实验条件下未发现对胎仔有致畸作用，对妊娠妇女的安全性则缺乏研究资料。

　　2.4 氨基糖苷类

　　氨基糖苷类无致畸作用，对胎儿的影响主要是对第八对脑神经的毒性和肾毒性。除庆大霉素FDA分类为C类外，其他均属于D类。氨基糖苷类可通过胎盘，胎儿血药浓度低于母体;妊娠期母体的血药浓度可能较正常为低，应进行血药浓度监测。

　　氨基糖苷类对耳蜗和前庭功能都有损害，新霉素、卡那霉素、阿米卡星主要影响听力，链霉素、庆大霉素主要累及前庭，妥布霉素对耳蜗和前庭功能损害的程度大致相等，乙基紫苏霉素的耳毒性最小。

　　氨基糖苷类对第八对脑神经的毒性从机制上可分为两种类型，一种是剂量依赖型，毒性的发生与用药剂量、用药方法、疗程有关，肾功能不全者比较容易发生，推测是内耳淋巴液中药物浓度持续过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞，初期的病变可能是可逆的，但损害超过一定程度时就变为不可逆的、永久性耳聋;

　　另一种是遗传基因突变型，毒性的发生与血药浓度以及内耳淋巴液中药物浓度均无明显关系，主要发生在出现遗传变异的患者，现已查明的突变发生部位在第七对染色体，变异发生的类型也与人种有关，主要通过母亲遗传，这些患者对氨基糖苷类的耳毒性异常敏感。

　　氨基糖苷类对肾功能的损害主要部位在肾近曲小管，但不累及肾小球。肾毒性按卡那霉素、西索米星、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、链霉素的次序递减。

　　2.5 四环素类

　　为FDA分类的D类，妊娠期禁用。四环素对母婴的影响是多方面的。动物实验显示孕早期用四环素有胚胎毒作用，对胎儿是否有手指畸形或先天性白内障等致畸作用尚有争议，但妊娠中、晚期是胎儿骨骼和牙齿发育时间，四环素进入胎儿体内后与钙络合形成复合物沉积于骨和牙齿中，并于钙螯合，形成一种四环素-正磷酸钙复合体，胎儿和幼儿的骨发育受到抑制，这一影响自妊娠中期3岁的危险性最大;

　　妊娠中期6岁期间使用四环素，还可使胎儿和幼儿的牙釉质发育不全，棕色色素沉着，牙齿黄染，变色程度与所用总量相关，并可因反复用药而加重;四环素类能引起肝损害，对孕妇及胎儿的肝脏也有毒性作用，患有肾盂肾炎或肾功能不全的孕妇，尤其容易导致肝中毒，已有多起孕妇静脉使用四环素引起急性肝功能衰竭死亡的报道，因此四环素在妊娠期是禁止使用的。

　　多西环素、土霉素、米诺环素, 美满霉素- 等药物的使用检测研究显示，母亲在孕期使用过这类药物的新生儿畸形率较高，妊娠期一般不应使用这类药物。多西环素、土霉素所致牙齿变色比其他四环素类药物要轻。

　　2.6 氯霉素类

　　氯霉素属酰胺醇类FDA分类为C类，氯霉素能通过胎盘，妊娠晚期应用本品，脐血中药物浓度为母体的30-106％，尚未发现有致畸作用，但氯霉素抑制骨髓造血功能，导致新生儿灰婴综合征或胎儿死亡，故在必须使用时，应进行血药浓度监测。

　　2.7 大环内酯类

　　FDA分类为C类，以红霉素为代表药。一般认为红霉素不致畸形，对后代未发现有不良影响，但该药极少通过胎盘，无法对胎儿发挥治疗作用;红霉素用于治疗妊娠期支原体感染，可降低流产并且减少出生低体重婴儿，药物使用监测研究资料表明，迄今未发现使用红霉素导致出生婴儿畸形发生率增加，但红霉素酯化物无味红霉素的肝毒性很大，孕妇应禁止使用。

　　阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素和麦迪霉素等红霉素类药物在妊娠期的安全性尚无充足的资料。螺旋霉素在欧洲应用较广，未见对胎儿有不良影响，弓形虫感染的孕妇首选螺旋霉素或乙酰螺旋霉素治疗。

　　2.8 磺胺类

　　FDA将磺胺嘧啶列为B类，未发现有致畸作用，但它与胆红素竞争蛋白结合部位，可致新生儿黄疸、胆红素脑病和高胆红素血症，妊娠晚期，特别是临产期不应使用本品。

　　磺胺甲F唑(新诺明)FDA将其列为C类，动物实验发现在大鼠有致畸的报道，对兔仔没有类似的影响，但能增加孕兔的死亡率，在人类尚无充分资料。

　　甲氧苄啶FDA分类为C类，干扰叶酸代谢，在动物有致畸的作用，甲氧苄啶与磺胺甲F唑组成复方磺胺甲F唑(复方新诺明)，两者均可通过胎盘，在胎儿血中的浓度接近母体血药浓度水平，一项对2296名妊娠前3个月曾使用过复方新诺明的孕妇进行的研究表明，有126例新生儿存在较大的出生缺陷，提示复方新诺明与新生儿畸形率高可能有一定的相关性，孕期不应使用。

　　2.9 喹诺酮类

　　常用喹诺酮类药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星和司巴沙星，FDA分类为C类，动物实验中未发现喹诺酮类有致畸作用，也无胚胎毒性，但大剂量时有弱的致突变作用;喹诺酮类可引起未成年动物负重关节组织中软骨的病变，其中以犬类最敏感。在动物实验中，环丙沙星在骨关节软骨中浓度较高，光镜、电镜下均可见软骨组织破坏的表现，且停药2周后尚未恢复。

　　在人类妊娠期使用喹诺酮类的资料很少，有报道132例接受过环丙沙星治疗的孕妇所产下的新生儿中，仅有2个出生时有缺陷，少于所预期的2-3％的危险性;环丙沙星能缓慢通过胎盘，用药12小时后羊水中的药物浓度超过母体血药浓度的10倍。另有文献记载，35例孕妇在妊娠前3个月曾经用诺氟沙星或环丙沙星治疗尿路感染，其出生婴儿健康，未发现畸形或关节异常。鉴于以上动物实验的结果，建议对孕妇使用喹诺酮类抗菌药物时一定要谨慎。

　　2.10 其他

　　万古霉素FDA分类为C类，可通过胎盘，妊娠中期应用万古霉素治疗绒毛膜炎可达到治疗浓度，未发现致畸作用，但可引起胎儿耳中毒，使用时应特别谨慎。

　　呋喃妥因对胎儿没有不良反应，因可通过胎盘，理论上对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的胎儿可能引起溶血性贫血，但临床未见报道。呋喃唑酮对胎儿的致畸作用尚未见报道，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者应用本品后可能产生溶血性贫血，妊娠晚期应慎用。

　　克林霉素常用于治疗分娩期耐药的厌氧菌感染，特别是羊水内和分娩后感染，可通过胎盘并在胎儿组织中达到治疗浓度。

　　3、小结

　　以上按抗菌药物的分类对其在妊娠期使用的安全性作了简略的介绍，临床工作中必须牢记，妊娠期是一个非常特殊的生理时期，使用抗菌药物的时候，除应考虑药物对病原菌的有效性外，用药的安全性问题十分重要，应最大限度地避免用药对胎儿造成不良影响，减少出生缺陷。