一、生长激素缺乏症

GHD是第一个被美国FDA批准可用rhGH治疗的疾病。因GHD的诊断缺乏金标准，在诊断过程中，应综合分析患儿生长发育指标及生化检测结果。

GHD诊断依据：①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数（减1.88个标准差或两个标准差）以下；②年生长速率<7cm/年（3岁以下）；<5cm/年（3岁~青春期前）；<6cm/年（青春期）；③均匀性矮小、面容幼稚；④智力发育正常；⑤骨龄落后于实际年龄；⑥两项GH药物激发试验GH峰值均<10ug/L;⑦血清胰岛素样生长因子1（IGF1）水平低于正常。

GH药物激发试验是目前临床诊断GHD的重要依据。虽然因任何一种激发试验都有15％的假阳性率，必须在两项药物（作用机制不同的两种药物）激发试验结果都不正常时方能诊断GHD，但该试验仍有一定的局限性，难以作为GHD诊断的金标准。如：GH激发试验不能反映生理状态下的GH分泌情况；该试验重复性及准确性欠佳、影响因素多，激发药物、GH检测方法、性发育状态等均可影响GH激发试验的结果；而且GH激发试验中GH峰值的诊断阈值是人为设定的，峰值受年龄、性别、青春期发育以及激发药物等因素的影响。正常儿童和GHD儿童，特别是和部分性GHD患儿之间GH峰值存在重叠现象。GH-IGF1轴功能异常的患儿也可出现GH激发试验GH峰值>10ug/L。单纯根据GH激发试验结果诊断GHD，易造成误诊或漏诊。

血清IGF1因无明显脉冲式分泌和昼夜规律，相对稳定，能较好地反映内源性GH分泌状态，因此一度被认为是GHD的筛查指标。但IGF1受性别、年龄、青春期、营养状态及遗传因素的影响，各实验室宜建立自己相应的正常参考值。IGF1水平降低，可考虑GHD可能，但IGF1水平正常也不能完全除外GHD。IGFBP3水平降低对3岁以下的GHD儿童诊断有帮助，但对3岁以上矮身材儿童无诊断意义。

GHD诊断的过程中，还需评价下丘脑-垂体-其它内分泌轴功能。脑外伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血可导致暂时性生长激素缺乏，应12个月以后行生长激素分泌状态检测。对已确诊GHD的患儿，均需行垂体MRI，明确是否器质性GHD。

二、特发性矮身材

ISS是指身高低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2个标准差；排除了GHD、小于胎龄儿、系统性疾病、其它内分泌性疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等导致的矮身材。其实质是一组目前病因未明的导致身材矮小疾病的总称。60％~80％身高低于-2s的矮身材儿童符合ISS定义，且该定义包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等。因此，ISS是排他性诊断，在诊断过程中务必根据患者的病史、家族史、临床表现、体格检查、相关实验室检查等排出其他导致身材矮小的原因。目前诊断ISS的患者可能存在GH分泌量减少、SHOX基因缺陷、GH启动子功能障碍、GH分子异常、GH信号途径遗传缺陷等。随着基因分析技术的临床广泛应用，在ISS患儿中可能会发现更多GH-IGF1轴相关基因异常。

ISS的治疗标准以生长学指标为主，目前尚无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗。ISS治疗的身高指征因不同国家/地区和临床参数而不同。美国等规定ISS的治疗标准：身高低于同性别、同年龄、正常健康人群平均身高-2.25s（<1.2百分位）；生长激素研究学会、Lawson Wilkins儿科内分泌学会、欧洲内分泌学会推荐的标准为低于平均身高的-2~-3SDS，建议开始治疗年龄为5岁~青春期早期；国外大部分资料中ISS患者rhGH治疗的你说年龄在3~4岁以上。

国内推荐用rhGH治疗的ISS患儿，应满足下列条件：①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高-2s；②出生时身长、体重处于同胎龄儿的正常范围；③排除了系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等其他导致身材矮小的原因；④GH药物激发试验GH峰值≥10ug/L；⑤起始治疗的年龄为5岁。

三、小于胎龄儿

目前，国内外缺乏统一的小于胎龄儿的诊断标准。不同国家或地区的诊断标准有所不同。大多认为小于胎龄儿是指出生体重和（或）身长低于同胎龄正常参考值第10百分位的新生儿；或指出生体重低于同胎龄正常参考值-2个标准差或第3百分位的新生儿。国内普遍采用前者作为小于胎龄儿的诊断指标。

FDA于2001年批准rhGH用于小于胎龄儿的治疗，但并非所有出生时诊断为小于胎龄儿的患儿均需应用rhGH治疗。大多数小于胎龄儿在出生6~12个月实现追赶生长。2~3岁时，90％的小于胎龄儿实现追赶生长。但早产小于胎龄儿可能要经过4年或4年以上身高才能达到正常范围。实现追赶生长包括两层含义：①身长和体重超过同年龄、同性别正常儿童的2s；②生长速率超过同年龄、同胎龄儿童的均值。反之，则称为追赶生长失败。

关于小于胎龄儿患儿起始治疗的年龄，国内外专家并未取得一致意见。美国FDA推荐2岁小于胎龄儿未实现追赶生长者即可开始rhGH治疗。欧洲EMEA推荐4岁以上身高SDS<-2.5；生长速度低于同年龄均值；身高SDS低于遗传靶身高SDS的1SD可用rhGH治疗。国际儿科内分泌学会和GH研究学会推荐2~4岁小于胎龄儿无追赶生长，身高SDS<-2.5可考虑开始rhGH治疗；对于4岁以上未实现追赶生长，身高SDS为-2~-2.5的小于胎龄儿是否应用rhGH治疗尚未有统一共识，但大部分专家认为身高<-2.0SDS可考虑rhGH治疗。

国内建议小于胎龄儿rhGH治疗指征：①出生体重和（或）身长低于同胎龄、同性别正常参考值第10百分位；②≥4岁身高仍低于同年龄、同性别正常儿童平均身高-2S。

小于胎龄儿rhGH治疗前是否需要评价GH分泌状态尚存在争议。小于胎龄儿GH-IGF1轴功能表现不一，典型GHD较为少见，部分患儿可出现24hGH分泌率降低，IGF1及IGFBP3的水平较正常儿童及适于胎龄的矮身材儿童低。若小于胎龄儿生长速率持续下降，出现GH缺乏或垂体功能低下的表现时，则应评价GH-IFG1轴功能，必要时进行其他垂体内分泌轴功能评价。

流行病学资料表明，小于胎龄儿成年后发生心血管疾病、代谢综合征、卒中等疾病的风险增加。rhGH治疗前，根据患儿的情况可考虑进行糖代谢功能检测，以排除合并糖代谢异常等。

四、Turner综合征

Turner综合征是临床常见的性染色体异常疾病，患病率为1/2000~1/2500活产女婴。患儿出生时即有身长/体重落后，2~3岁后生长显著缓慢，正常青春期年龄后生长落后更为明显。1.5岁时，50％的Turner综合征身高小于第5百分位数；3.5岁时，75％的Turner综合征身高小于第5百分位数，嵌合型的Turner综合征生长落后表现不一，但2岁时，仍有50％身高小于第5百分位数。成人Turner综合征的身高较正常人均值矮20cm左右，未经治疗的典型Turner综合征患儿最终成人身高约135~140cm。

典型的Turner综合征的诊断依据有：①生长发育落后；②性腺发育不全③具有特殊的躯体特征，如：后发际低，面部多痣，颈蹼，肘外翻，乳距宽，盾形胸，第4、5掌骨短等④染色体核型分析提示X染色体完全缺失或结构异常。

因生长落后可为Turner综合征患儿青春期前生长落后的女孩应常规行染色体核型分析，以排除Turner综合征。Turner综合征患儿生长落后的机制不明，GH-IGF1轴功能表现不一，患儿的GH激发试验结果可以正常，也可出现GH部分性缺乏，因此GH激发试验不需常规进行，但对于生长速率明显偏离Turner生长曲线的患儿，仍应注意下丘脑-垂体轴的功能检查。具有一定骨骼特征的Turner综合征患儿中SHOX基因缺陷相对常见，必要时可进行SHOX基因分析。一般认为在Turner综合征患儿的身高位于正常女性生长曲线的第5百分位数以下时，即应开始GH治疗，可早至2岁时开始。

Turner综合征患儿染色体核型复杂多样，可表现为X单体、嵌合型、X染色体断臂或长臂缺失、X染色体长臂或短臂等臂、环状X染色体、标记染色体等。若临床高度疑诊Turner综合征，但外周血染色体核型分析未发现异常，则有必要进行皮肤成纤维细胞培养以排除嵌合体。

近年通过分子遗传学研究发现，部分Turner综合征患儿体内可含有Y染色体或有来源于Y染色体的片段，具有该核型的患儿发生性腺恶性肿瘤的危险性增加30％，且发病风险随年龄增长而明显增加，生后10年性腺肿瘤的患病率为3％，15年为20％，25年为75％，其中2/3为性腺母细胞瘤，10％为更恶性的内胚窦瘤或胚胎癌，明确诊断后应尽早行双侧性腺预防性切除。具有该种核型的患儿rhGH治疗应非常慎重。

五、Prader-Willi综合征

Prader-Willi综合征多由于15q11-13父源型缺失、母源性单亲二倍体或sNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3等印记基因异常所引起的一种综合征。临床主要表现为：婴儿期喂养困难、肌张力低下，幼儿期生长落后，肥胖，智力发育障碍，低促性腺激素性腺功能减退。

2000年FDA批准rhGH用于儿童Prader-Willi综合征的治疗。Prader-Willi综合征患儿生长落后的机制不明，部分患儿可出现GH缺乏，IGF1水平降低，24hGH分泌减少等。rhGH治疗前是否行GH激发尚存在争议，但治疗前应检测血清IGF1水平，以有助于评价治疗的依从性和敏感性。关于Prader-Willi综合征的起治年龄目前尚未统一，但普遍认为在肥胖发生前（通常2岁左右）开始rhGH治疗是有益的。rhGH治疗对改善Prader-Willi综合征患儿的生长发育、体成分、脂肪利用等多方面有显著效果。但在rhGH治疗的同时，仍应强调饮食控制、生活方式干预等综合治疗。

Prader-Willi综合征患儿易发生扁桃体肥大、腺样体肥大、上气道梗阻，重度肥胖患儿可能并发严重的呼吸功能障碍而致死。在rhGH治疗前，尤应注意检查口咽部、监测呼吸睡眠等相关检查。

rhGH治疗并没有增加患儿胰岛素抵抗的危险性，但特别肥胖或体重快速增加的患儿，发展成糖尿病的危险性增加。

严重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤、活动性精神病禁用rhGH。

六、Noonan综合征

Noonan综合征是一种相对常见、多发先天畸形的综合征。国外患病率1/1000~1/2500活产婴，男女发病均等。主要临床表现为：生长落后、特殊的面部特征、骨骼畸形、先天性心脏病。80％ Noonan综合征伴有先天性心脏病，以右心系统病变为主，如肺动脉狭窄、肥厚型心肌病等。患儿的染色体核型分析正常。目前已经报道的基因异常涉及PTPN11，KRAS,NRAS,SOS1，RAF1，BRAF,SHOC2等。

Noonan综合征患儿出生时，身长和体重正常。生后出现发育迟缓，无青春期生长突增。Noonan综合征患儿GH-IGF1轴功能报道不一，37％~45％的患儿出现生长激素缺乏，也有患儿出现生长激素神经分泌功能障碍或生长激素分泌正常。IGF1水平通常较低，PTPN11突变的患儿水平更低。Noonan综合征生长落后机制不明，可能与SHP2负向调控GHR-JAK2-STAT5信号通路有关，也有研究认为PTPN11功能获得性突变可引起部分生长激素在受体后水平不敏感。

有报道Noonan综合征患儿经rhGH治疗后出现心室肥大、肥厚型心肌病、心律失常等。因此，在rhGH治疗前及治疗过程中均应注意心脏彩超和心电图检查。

七、其他

此外，有临床资料显示中枢性性早熟、先天性肾上腺皮质增生症，先天性甲状腺功能减低症患儿经原发病治疗后，出现持续生长落后、预测成人身高明显受损（男孩<160cm,女孩<150cm）的患者应用rhGH治疗可改善生长情况，但尚需更多询证医学依据，不作为常规推荐。