一、关于肺间质纤维化（IPF）的定义：

　　IPF是一种原因不明的，局限于肺部的，慢性，进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式。其病因不明，主要发生于老年人，组织学和/或影像学表现为UIP。

　　二、关于流行病学：新指南强调IPF发病率呈现明显的增长趋势。

　　目前虽仍无大规模的IPF流行病学调查研究，但IPF发病率呈现明显的增长趋势。一项基于美国新墨西哥州伯纳利欧县人口的研究：IPF发病率估计为男性10.7/10万/yr.；女性7.4/10万/yr.。一项英国报道：IPF总的发病率为4.6 /10万/yr., 从1991到2003，IPF发病率估计增长率为每年11％，此增加与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。第三项来自美国一个大的健康计划研究资料， IPF估计发病率6.8-16.3 /10万。另有研究估计IPF发病率占总人口的2-29/10万。不同研究数据之间如此之大差别的原因可能与以往缺乏统一的IPF界定、各项研究的设计以及人群的不同有关。最近一项来自美国大样本健康计划资料的分析，估计IPF发病率在14.0 - 42.7/10万之间。IPF发病率难以确定与地理、国家、文化或种族等多种因素的影响有关。

　　三、关于IPF的高危因素：新指南提出多数IPF患者因缺乏胃-食道返流症状而易被忽略。

　　1、吸烟：每年超过20包危险性明显增加；

　　2、环境暴露：包括金属粉尘，木屑、务农、养鸟、护发剂、石粉接触、牲畜接触、植物和动物粉尘接触等。

　　3、微生物因素：包括病毒感染，其中以EB病毒和肝炎病毒研究报道较多。其他还有巨细胞病毒，人类疱疹病毒等。

　　4、胃-食道返流：多数IPF患者临床缺乏胃-食道返流症状，因此容易被忽略。

　　四、关于遗传因素：新指南强调目前尚无相关的遗传学检测可用于区分家族性或散发性IPF；遗传因素和环境因素之间的相互作用需要投入更多地研究。

　　1、家族性IPF：占所有患者的比例 < 5％。他们发病可能较早，基因型不同与患者的地理分布可能有关。芬兰的一组病例研究提示，在染色体4q31上发现一个功能不明的ELMOD2基因,分析可能是家族性IPF的易感基因。有研究提示IPF与染色体14连锁。多个研究强烈提示SP-C基因突变与家族性IIP有关，但未发现与散发病例的关联性。罕见的编码SP-A2蛋白的基因突变与家族性肺纤维化和肺癌相关。近期若干报道证明人类端粒酶逆转录酶(hTERT)或人类端粒酶RNA发生的遗传变异与家族性肺纤维化有关（15％），但也发生于某些散发病例（3％），这些遗传学的变化引起端粒变短，最终导致细胞凋亡（包括肺泡上皮细胞）。

　　2、散发性IPF: 至今没有任何遗传因素被一致认为与散发性IPF有关。有报道发现散发性病例有多种编码细胞因子的基因多态性发生变化，包括，IL-1 a，TNF- a，淋巴毒素 a，IL-4, IL-6, IL-8, IL-10和IL-12，a1-抗胰蛋白酶和血管紧张素转化酶，TGF- b1,凝血因子，SP-A和B，免疫调节因子（补体受体-1,NOD2/CARD15），MMP-1等。其中许多与IPF的进展相关，但这些发现在后续的研究中均未得到证实。HLA-I和II类抗原等位基因单一表型在IPF患者中呈偏态分布，有种族差异。墨西哥最近的资料提示了MHC-I与IPF相关。

　　五、关于诊断的主要观点：

　　UIP 以往专指IPF患者病理组织学的特征性变化，新指南首次提出根据UIP的HRCT特点可作为独立的IPF诊断手段，从而使新的诊断标准大大简化。许多研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90％ - 100％，因此新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检，从而废除了2000 ATS/ERS 共识中提出的主要和次要诊断标准。

　　1、IPF 诊断条件：

　　a. 排除其他间质性肺疾病(ILD) (例如，家庭或职业环境暴露相关ILD,  结缔组织疾病相关ILD，和药物毒性相关ILD)。

　　b. 高分辨率CT（HRCT）表现为 UIP者，不建议行外科肺活检（附件1）。

　　c. 不典型者（可能、疑似诊断者）需接受肺活检（附件2）。

　　2、IPF诊断的正确性随着肺科临床专家、影像学专家和有ILD诊断经验的病理学专家进行多学科讨论后逐渐增加(附件3)。

　　3、年轻的患者，尤其是女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能尚未出现，这些患者（50岁以下）应高度怀疑结缔组织病。

　　4、IPF患者大多数不需要进行TBLB和 BAL检查，少数不典型的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。

　　5、即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。

　　6、关于多学科专家讨论（multidisciplinaryDiscussion，MDD）：许多机构不可能做到正规的MDD，但至少应进行口头交流。

　　六、关于治疗

　　对于IPF，至今尚无肯定有效的药物治疗。新指南将大多数治疗措施改为不同强度的推荐意见：

　　大多数急性加重的IPF患者，应使用皮质激素，但少数患者不适用

　　无症状的食道反流，大多数应该治疗，少数可不予治疗

　　不推荐

　　糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素+免疫抑制剂、干扰素（IFN）-γ1b、波生坦、依那西普

　　糖皮质激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气（上述措施少数患者可尝试使用）

　　大多数IPF患者合并的肺高压不应治疗，少数人可治疗

　　七、关于IPF的自然病程：

　　IPF是一种致死性疾病，有些回顾性研究提示IPF从诊断到死亡的中位生存期2-3年。新指南强调其自然病程变异很大，且无法预测。

　　1、近期临床研究资料提示IPF自然病程有几种情况：

　　1)大多数IPF患者肺功能在数年内逐渐恶化；

　　2)少数患者维持稳定或快速下降；

　　3) 部分患者虽以往稳定，但可能经历急性呼吸功能恶化。

　　2、病情进展表现为：呼吸道症状增加、肺功能结果恶化、HRCT上纤维化进展、急性呼吸衰竭或死亡。

　　3、IPF 患者可能合并隐匿的或明显的合并症，包括：肺高压、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和肺气肿。这些情况对IPF患者的影响尚不清楚。

　　4、关于急性加重（AE-IPF）：近期观察显示大约每年有5-10％的患者发生急性加重。这些加重可能继发于肺炎、肺栓塞，气胸，或心脏衰竭。只有当无法确定导致急性呼吸衰竭的原因时，才能考虑AE-IPF的诊断。目前尚不清楚AE-IPF是否IPF患者病程中固有病理生理过程。用基因表达的方法检测，未能提示IPF急性加重患者存在感染的病因。急性加重的诊断标准：1) 一月内发生无法解释的呼吸困难加重；2）低氧血症加重或气体交换功能严重受损；3）新出现的肺泡浸润影；4）无法用感染、肺栓塞、气胸或心脏衰竭解释。AE-IPF可以出现在病程的任何时间，偶然也可能是IPF的首发表现。有报道胸部手术和BAL可导致急性加重。AE-IPF组织学表现为弥漫性肺泡损伤（DAD），少数表现为机化性肺炎（远离纤维化最重的区域）。

　　5、关于死亡率：死亡率随年龄增加。新指南提出有证据显示过去20年间死亡率明显增加。在美国，应用严格的IPF定义后，死亡率从1992年到2003有明显的增加。2003年男性为 61.2/10万，女性为54.5/10万，冬季更高。在日本，死亡率估计男性为33/10万，女性为24/ 10万。死亡率高于某些癌症。最常见的死亡原因是肺部疾病的进展 (60％ )，其他原因包括：冠状动脉疾病，肺栓塞和肺癌。

　　6、关于疾病分期和预后：疾病分期主要根据休息时肺功能和或影像学异常的程度进行划分。方法有多种：1)分为“轻、中、重度”；2)分为 “早期”、“进展期或终末期”。影响预后的因素包括：呼吸困难的程度、肺功能变化（FVC、DLCO 和P(A-a)O2的下降可以更好的预测生存期）、HRCT上纤维化和蜂窝肺程度、综合评分系统[肺功能和影像学指标(CPI)]、六分钟行走实验(6MWT，氧饱和度低于88％死亡危险增加)、组织病理变化（大量的成纤维细胞灶与肺功能下降有关）、肺高压（平均肺动脉压超过25 mm Hg死亡风险增加，可能存在IPF-PH表型的患者）、合并肺气肿（可能存在此种表型）、血清和BALF生物学标记物（KL-6、SP-A和D；CCL18、MMP和纤维细胞）。

　　八、未来研究方向：

　　1、应更加关注自然病史、生物学标记物、病情监测等问题的研究。

　　2、通过基因筛查有可能发现某种特异性标志物，有助于IPF不同表型的诊断，不断修订IPF的定义和诊断标准。

　　3、需要展开设计严谨、前瞻性、对照的高质量大宗病例新药临床研究。生存率并不是唯一的观察指标，应选择其他有意义的临床指标用于IPF疾病分期并作为新药临床研究的治疗目标，如疾病的严重程度，是否合并肺气肿和肺高压等。

　　4、更加关注潜在的预防措施，如食道返流的治疗。

　　5、IPF的成功治疗需要不同作用机理药物的联合治疗，包括抗纤维化。

　　总之，未来的研究需要基础医学和临床科学家的继续合作，共同研究IPF的病因，积极进行遗传学，预防和再生医学研究，包括干细胞移植和基因治疗。早期发现临床前期的病例，改善生存质量，延长生存期，实现治愈IPF的最终目标。

　　附件1. 根据HRCT表现进行IPF诊断分级

　　第一级：典型UIP  (符合以下四项)

　　1）病灶以胸膜下，基底部为主

　　2）异常网状影

　　3）蜂窝肺伴或不伴牵张性支气管扩张

　　4）缺少第三级中任何一项（不符合UIP条件）

　　第二级：UIP 可能（符合以下三项)

　　1）病灶以胸膜下，基底部为主

　　2）异常网状影

　　3）缺少第三级中任何一项（不符合UIP条件）

　　第三级：不符合UIP (具备以下七项中任何一项)

　　1)病灶以中上肺为主

　　2)病灶以支气管周围为主

　　3)广泛的毛玻璃影（程度超过网状影）

　　4)多量的小结节（两侧分布，上肺占优势）

　　5)囊状病变（两侧多发，远离蜂窝肺区域）

　　6)弥漫性马赛克征/气体陷闭（两侧分布，3叶以上或更多肺叶受累）

　　7)支气管肺段/叶实变

　　附件2、病理诊断标准分级

　　分为典型UIP、可能UIP、疑似UIP和非UIP 4个等级。

　　第一级：“典型UIP”:满足以下4条：

　　1、明显结构破坏和纤维化,伴或不伴胸膜下蜂窝样改变；

　　2、肺实质呈现斑片状纤维化；

　　3、出现成纤维细胞灶；

　　4、缺乏不支持UIP诊断特征（非UIP）

　　第二级：“可能UIP”:满足以下条件中的3条：

　　1、明显结构破坏和纤维化，伴或不伴胸膜下蜂窝样改变；

　　2、缺少斑片受累或成纤维细胞灶，但不能二者均无；

　　3、缺乏不支持UIP诊断的特征（非UIP）

　　4、或仅有蜂窝肺改变

　　第三级：“疑似UIP”:满足以下3条：

　　1、斑片或弥漫肺实质纤维化，伴或不伴肺间质炎症；

　　2、缺乏典型UIP的其他标准；

　　3、缺乏不支持UIP诊断的依据（非UIP）。

　　第四级：“非UIP”:满足以下任1条：

　　1、透明膜形成；

　　2、机化性肺炎；

　　3、肉芽肿；

　　4、远离蜂窝区有明显炎性细胞浸润；

　　5、显着的气道中心性病变；

　　6、支持其他诊断的特征。