----国外医学内科分册 1999，26,（11）

　　细菌耐药性是目前临床抗感染治疗的棘手问题之一，而不合理应用抗生素是细菌耐药的最主要原因。在准确的细菌耐药反馈信息的基础上，加强抗生素应用的管理、教育和宏观控制是合理应用抗生素的重要保证措施，应引起临床工作者、药学专家、感染控制专家和公共卫生官员的重视。山东省千佛山医院呼吸内科张劭夫

　　 关键词 抗生素；耐药；合理用药；教育

　　抗生素是20世纪最重要的医学发现之一，对控制人类感染性疾病发挥了巨大的作用。但是近年来由于滥用抗生素所导致的耐药病原菌的增加不仅使医疗费用增高，而且使感染性疾病的发病率及死亡率增加。在美国，自1980年至1992年感染性疾病的死亡率增加58%，其中呼吸道感染增加20%，脓毒血症增加83%[1]。感染性疾病在经过抗生素治疗一度下降后，目前又呈上升趋势。抗生素约占医院总药费的20%～50%，为医疗开支的重要部分。估计美国每年用于药物耐药的费用达40亿美元且仍在增长[1]。感染性疾病明显增加的主要原因之一是致病菌对抗生素广泛而迅速地产生耐药，使感染性疾病的治疗变得极为困难，院内感尤其如此。目前临床上最具危害性的细菌耐药为：耐甲氧西林（Methicillin）金葡菌；耐万古霉素肠球菌；产超广谱β内酰胺酶的革兰阴性杆菌；耐氟康唑的念珠菌以及多药耐药结核菌等[2]。据估计，一斗以上病人住院期间接受抗生素治疗，所有接受抗生素治疗的病人中约50%或药物种类、或药物剂量、或治疗时间不合理。我国有些地区不合理应用抗生素的比率基至高达90%[3]。抗生素应用不当最终结果是选择性保留耐药能力强的致病菌，即产生所谓选择压力（selective pressure）。除此之外，抗生素广泛用于农业与畜牧业也是造成耐药的一个不可忽略的原因。由于细菌可通过耐药质粒向敏感细菌传递耐药，使细菌耐药性扩散，因此，目前在滥用抗生素选择压力下的耐药已成为严重的临床问题。

　　根据药效学采取合理的给药方案

　　许多因素可导致细菌对抗生素产生耐药，但其中最危险的因素为细菌反复与亚致死量抗生素接触。用药方法不当为造成这一现象的主要原因。为避免致病微生物接触过低浓度抗生素，以药物血清浓度与药物作用关系为研究对象的药效学参数在设计抗生素治疗方案中具有重要价值。

　　药动学以研究血清及组织中药物浓度的升降为主要研究对象。而药效学则着眼于药物的生物学效应，尤其是病原菌生长的抑制及其清除。抗生素的药效学参数为微生物活性与抗感染药物动力学之间综合作用的结果。

　　根据药效学特性，可将抗感染药物分为两大类：第一类为浓度依赖性杀菌剂，如喹诺酮类与氨基糖苷类抗菌药物，这一类药物的浓度越高，病原菌清除越快；第二类为非浓度依赖性，或称时间依赖性抗菌药物，其峰浓度相对不重要，而药物浓度维持于病原菌最低抑菌浓度（MIC）以上的时间对于病原菌的清除甚为关键，此类抗菌药物主要为β内酰胺类抗生素。

　　浓度依赖性抗生素取得临床疗效的药效学参数与非浓度依赖性抗生素不同。对浓度依赖性药物而言，最好的预计参数为峰浓度/MIC或时间-浓度曲线下面积（AUC）/MIC。一项氨基糖苷类抗生素的临床疗效研究证明，在治疗有效的病人与无效病人间峰浓度/MIC有明显差别。随着峰浓度/MIC增高其有效率亦增加。峰浓度/MIC比率达8～10时，有效率可达90%。以上资料表明，就氨基糖苷类抗生素而言，至少峰浓度高于MIC10～12倍以上才能取得理想的抗菌疗效。氟喹诺酮类抗菌药物在动物模型中亦呈现出类似结果。但氟喹诺酮类药物的毒副作用限制了其在临床上达到如此高的峰浓度[4]。为此，许多研究检测了AUC与MIC比率，这一参数又称为抑制曲线下面积（AUIC）。在用环丙沙星治疗的肺炎患者，AUIC增高与临床和微生物学治愈明显相关。能够保证疗效的AUIC比率约为MIC的125倍。若低于比值微生物学治愈率不足30%，若高于此值微生物学治愈率高于80%。

　　非浓度依赖性抗生素与临床疗效有关的关键参数为感染部位药物水平超过MIC的持续时间，通常该时间大于给药间隔时间的40%时，细菌学治愈率较高。β内酰胺类抗生素达最大活性所需要的浓度高于MIC的时间据病原菌的不同而不同。动物试验表明，β内酰胺类抗生素浓度超过MIC的时间大于给药间隔的40%时可达最大抗葡萄球菌作用，而对肺炎球菌和肠道细菌，则需超过MIC的时间为给药间隔的60%～70%才显示最大疗效[5]。譬如，绿脓杆菌对哌拉西林/三唑巴坦（Piperacillin/Tazobactam）的MIC50为8.0mg/ml，而哌拉西林/三唑巴坦3.375g静注每4小时1次应用时，其浓度超过MIC的时间可占据整个给药间隔，甚至应用MIC90作为指标，其MIC以上时间仍达50%。业已证明β内酰胺类抗生素的疗效亦 aUIC有关，这是因为AMIC增加可导致MIC以上时间增加。因此，AUIC可作为评价浓度依赖性或非浓度依赖性抗生素疗效的共用药效学参数。然而，β内酰胺类抗生素的浓度在MIC以上时间较之AUIC更能反映β内酰胺类抗生素的抗菌活性。

　　了解了以上抗菌药物药效学的有关知识，可为此设计更为合理的抗生素给药方案，取得最佳疗效，避免耐药性的产生。对浓度依赖性抗生素而言，大剂量每日一次给药最好。此已在氨基糖苷类抗生素的应用中取得成功。但氟喹诺酮类药物因其中枢神经系统毒性而不能采取此给药方法。对浓度非依赖性抗生素，应将组织中抗生素浓度超过病原菌MIC时间增至最大作为目标。常需每日多次给药方可达此目的。对免疫抑制病人和高MIC病原菌甚至可采用持续静脉输注的方法[6]。如果给药方法不当，可使药物浓度维持于亚致死量。非但不能将细菌杀死反而可对菌群产生选择。其结果是导致耐药变异菌生长使其逐渐占据菌群支配地位。因此，为防止耐性的产生，应充分考虑给药方法。将药物的亚致死量时间降至最短。根据前述药效学原理可预测，当应用氟喹诺酮类治疗高MIC值的病原菌如假单孢菌属时，因其峰浓度仅能达MIC10倍以上。在应用β内酰胺类抗生素时，设法延长药物浓度在MIC以上的时间则有助于防止耐药性的产生。对于短半衰竭β内酰胺类抗生素可通过增加给药频率或持续输注的方法维持药物浓度在MIC的4～5倍。在应用抗生素时，不仅要考虑到适当的抗菌谱，而用应选择适当的剂量和适当的给药方法才能取得理想的疗效，防止耐药病原菌的产生。

　　抗生素应用限制策略

　　一种抗生素在临床上有铲应用时间的长短与其滥用程度成反比。本世纪40年代以来，尤其近30年来，虽然抗生素制造业取得了巨大成就，但由于抗生素应用不当而产生的耐药性的迅速增加使其临床应用价值大大下降，临床有效使用时间缩短。近年来，在确保疗效的同时，通过改变抗生素的应用种类或限制某些抗生素的应用来恢复细菌对抗生素的敏感性对遏制细菌耐药已显示出良好的前景。第三代头孢菌素的广泛应用可诱导超广谱β内酰胺酶而导致细菌耐药，目前已成为许多医院感染性疾病治疗的严重问题。Ballow等[7]发现头孢他啶（Ceftazidime）的过多应用导致阴沟肠杆菌耐药性的发生率已从1988年的17%增加到1990年46%。在以哌拉西比加氨基糖苷类抗生素替代头孢他啶后两年内头孢他啶耐药性降低25%，对青霉素类抗生素的敏感性亦见恢复。1988年～1995年期间，纽约Queen医院[8]对三代头孢菌素即头孢噻肟（Cefotaxime）、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢他啶的临床应用实施限制。然而，头孢他啶耐药的克雷白杆菌感染却并未减少。因此，1996年，该院实施新的抗生素限制计划，除儿科感染及脑膜炎第5种情况外，在医院范围内对所有头孢菌素的应用进行限制，凡应用头孢菌素者均需征得医院药学和治疗委员会及感染性疾病专家的同意，这使19996年头孢菌素的临床用量较上年降低80.1%，结果耐头孢他啶的克雷白杆菌感染下降44%，在ICU其下降更为明显，达70.9%。Rice等[9]观察到将头孢他啶的肺炎克雷白杆菌的耐药性由28%降至10%。尽管哌拉西林/三唑巴坦的应用增加，但其耐药率并未增加。提示与头孢菌素相比，哌拉西林/三唑巴坦不易诱导耐药，这可能与头孢素菌易诱导肠球菌的生长有关。一项25个中心组成的研究表明，就治疗院内获得性下呼吸道感染而言，哌拉西林较之头孢菌素更为有效。当哌拉西林与或不与氨基糖苷类抗生素联合应用以替代头孢啶时，可使革兰阴性杆菌的耐药缓解，从而改善病人预后。与耐甲氧西林金葡菌相似，耐万古霉素肠球菌达14%，然而，1898年在美国尚无此报告。可见其发展之迅速。造成这一局面的主要原因为三代头孢菌素广泛应用和万古霉素的应用日益增加。Noskin等人通过限制三代头孢菌素的应用和增加氨苄西林/舒巴坦和哌拉西林的应用发现，即使万古霉素的应用不减少，耐万古霉素肠球菌菌株亦显著下降。

　　实施以教育为基础的抗生素管理计划

　　抗生素耐药管理计划通常包括抗生素应用种类的改变，特别应减少第三代头孢菌素、亚胺培南（Imipenem）和万古霉素的应用，增加广谱青霉素抑或与氨基糖苷类抗生素的联合应用[7]。同时也需要严格坚持感染控制计划和及时的细菌敏感资料反馈[10]。改变抗生素应用类型的方法除包括对抗生素处方进行限制、需要由感染疾病专家对抗生素处方认定、确定抗生素应用步骤及停药标准外，还应实施抗生素教育[11]。抗生素限制能够限制广说理和昂贵抗生素的应用，但也可能有导致已认可使用的抗生素应用过量。而倡议的抗生素应用步骤可能只是纸上谈兵，得不到临床医生的合作，因而常并不能改善治疗结果。另外，强制性要求让感染性疾病专家认可也容易造成医务人员之间产生矛盾。

　　对医生进行合理应用抗生素教育是抗生素耐药管理计划的一项重要内容。为了能使医生接受推荐的抗生素，实施此项教育时除强调费用外更应强调滥用抗生素的严重结果。只有当开处方的攻生将其当作避免产生耐药的一种措施而不是一种限制时，才容易被其主动接受，教育介入也才更为有效。最好的方法是及时向医生提供耐药的有关信息反馈和建议，然后由医生根据这些信息最终决定用什么抗生素[12]。同时教育医生避免在利益驱使下应用抗生素。以教育为基础的抗生素管理可在有感染控制专家和微生物专家参与抗生素应用指导时使冲突减少。让临床攻生尤其是细菌耐药最为严重的ICU中的工作人员参与抗生素改革方案，可使其执行抗生素管理方案的服从性增加。较之具体研究某一细菌的耐药机制而言，这种宏观管理的作用似乎影响更大。

　　无论从临床医学还是公共卫生的角度，不应只限于对医务工作者而且尤应对公众实施抗生素教育[13]。就我国目前的情况来看，滥用抗生素的一个不可忽视的原因是病人对细菌耐药和抗生系应用常识缺乏。病人常在无抗生素指征的情况下要求应用抗生素或甚至坚持具体应用某种抗生素。因无法说服，为避免“医疗纠纷”而不得已使用抗生素的情况日益增多，基层医院尤其如此。所以必须让公众知道细菌的耐药现状及其危害。公众应成为抗生素应用教育的对象，这对于保证合理应用抗生素的依从性极为重要。采取以下措施有助于抗生素的管理：①政府或有关学术团体庆建立相应的教育机构网络；②加强科普教育，宣传抗生素常识；③传播媒介参与宣传细菌耐药的严重性及原因；④建立切实可行的旨在遏制无理要求滥用抗生素的法规；⑤在确定非处方用药时，充分考虑细菌对抗生素的耐药性问题，不应将其列为非处方药。实际上这也是医学模式改变的一个体现。如何遏制和减慢细菌耐药性的产生已不仅是一个严重的医疗问题，而且已成为一个严重的社会问题。

　　任何抗生素耐药管理方案的总体目标应该是：①改善抗生素的应用；②降低抗生素的耐药性；③改善病人的预后；④减少抗生素的费用。这一方案的实施需要医院各方面如临床药理学专家、感染控制专家、感染性疾病专家、临床医生和病人之间的协作。

　　人类现在面临的所谓“抗生素危机”其本质为“抗生素耐药危机”（antibiotic-resistance crisis）[14]。为了度过或对抗这一危机，除了深入地在微观世界中研究细菌的耐药机制并研制新的抗生素外，还应重视宏观上对合理应用抗生素外，还应重视宏观上对合理应用抗生素进行管理、教育和控制。虽然基因工程的不断发展及细菌疫苗的研制给耐药菌乃至感染性疾病的控制展现出美好前景，甚至提出准确迎接“后抗生素时代”（the post-antimicrobialera）的到来[15]，但是如果目前不设法遏制严重的抗生素耐药状况，另一种意义上的“后抗生素时代”却会很快到来，即：制药工业无法及时生产提供有效的抗生素以控制迅速产生的细菌耐药，病人与医生在耐药细菌感染面前都将面临束手无策、无抗生素可用的可怕局面[10]