骨纤维异常增殖症（Fibrous Dysplasia of bone 简称FD）是一种临床常见的肿瘤样病变，该病的特点是在正常骨骼的部位形成纤维组织和编织骨，导致骨质脆弱、产生各种畸形并易于发生骨折。单纯刮除植骨是临床上常用的方法，但植骨量较大，易导致病理性骨折且有一定的复发率。目前基础研究证实[1]，骨纤维异常增殖症病人的组织中，破骨细胞被激活并造成骨质破坏。因此抑制破骨细胞过度活跃是治疗该疾病的靶点，二膦酸盐类药是目前临床上一组最重要的可用于治疗由破骨细胞介导以骨吸收为特点的疾病的药物[2]。国外报道该类药治疗骨纤维异常增殖症有效[3]，国内尚无报道。自2008年6月至2010年3月我们对8例骨纤维异常增殖症患者进行了二膦酸盐类药物治疗的前瞻性观察，以进一步明确该药的治疗效果。济南军区总医院骨病科于秀淳

材料与方法

一、一般资料

自2008年6月至2010年3月，共8例骨纤维异常增殖症患者纳入本研究（6例患者有手术史，经病理确诊，2例无手术史，经临床及影像学表现诊断）。其中男2例，女6例；年龄8～59岁，平均年龄27.6岁。发病部位：7例多发、1例单发。临床资料详见表1。

二、方法

1、药物治疗

根据国外文献，治疗方案包括静滴帕米膦酸二钠、口服阿仑膦酸钠片[4]。成人一次应用60mg帕米膦酸二钠静滴4小时以上，儿童每次1mg/kg静滴，连续3天，每3个月一次，根据病情发展，应用1～2年；在应用帕米膦酸二钠间歇，口服阿仑膦酸钠片10mg/天。其中1例左胫骨单发病变患者，单纯口服阿仑膦酸钠片10mg/日，持续1年时间。

2、手术治疗

对出现病理骨折的3例患者，2例行闭合复位、外固定术，1例行切开复位、局部植入人工骨并内固定术，均未行肿瘤刮除，术后系统二膦酸盐类药物治疗。另3例行刮除植骨术的患者，2例术后复发，未行手术，单纯给与二膦酸盐类药物治疗；1例术后股骨近端畸形，行截骨矫形后，应用二膦酸盐类药物治疗。

3、疗效观察

（1）疼痛  观察患者治疗前、疗程结束时骨痛分级和活动改善情况。骨痛的程度分级：按WHO分级标准：0级：无痛；Ⅰ级：虽有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干扰；Ⅱ级：疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药，睡眠受干扰；Ⅲ级：疼痛剧烈不能忍受，需要镇痛药，睡眠严重受到干扰。止痛疗效评价标准：显效：疼痛分级标准下降两级者；有效：疼痛分级标准下降一级者；无效：疼痛分级标准无下降或上升者。

（2）骨代谢指标：

Ⅰ型胶原羧基端末肽ICTP（Carboxy-terminal telopeptide of type I collagen）：治疗前后检测7例患者，采用放射免疫法，正常参考值0.158～0.442ug/ L，批内变异系数6.2 % ，批间变异系数7.9 %。

骨钙素 (Osteocalcin,OC)：治疗前后检测7例患者，采用放射免疫法，正常参考值0～0ug/ L，批内变异系数3.2 % ，批间变异系数5.8 %。

（3）X线表现

治疗前后常规拍病变部位的X线片，观察溶骨范围是否减少、骨皮质是否增厚、病理骨折是否愈合。

4、统计学处理

首先对各项骨转换生化指标进行正态性检验，显示ICTP和OC值为正态分布，以x±s 表示，治疗前后同一患者比较采用配对t检验。使用 SPSS 12.0软件进行统计处理。

结果

1、骨痛缓解和活动功能改善：应用二膦酸盐类药物后患者骨痛明显缓解，骨痛评分1例从3级降到1 级，2 例从2级降到0级；2例从1级降到0级；1例从2级降到1级。活动功能显著改善。

2、骨代谢指标变化：7例患者治疗前血OC和ICTP平均值分别为223.10±124.77 ug/L、1.74±0.90 ug/L；治疗后平均值分别为168.81±97.15 ug/L、1.21±0.48 ug/L，均高于正常参考值。经过配对t检验，治疗后血清OC明显降低（P=0.03），有统计学意义。治疗后血清ICTP无明显变化（P=0.059）。

3、X线变化：8例患者药物治疗后X线片显示均有不同程度的骨量增加、溶骨区减少、骨皮质增厚（图1、2）。3例出现病理骨折的患者，平均术后4个月X线片显示骨折线模糊、骨皮质连续，骨折愈合（图3）。

4、药物的不良反应：2 例在首次静滴帕米膦酸二钠后次日发热，体温37.3～38.5 ℃，给与地塞米松注射液5mg加入0.9%生理盐水500ml静滴后逐渐消退。2例患者在口服阿伦膦酸后出现反酸、胃灼热等上消化道症状，停药后症状消失。8例患者用药前后检查肝功、血生化以及外周血白细胞、红细胞和血小板计数，均未见异常。

讨论

1. 骨纤维异常增殖症的治疗及药物选择

骨纤维异常增殖症的病因不十分明确，多数人认为是骨发育异常，即在胚胎发育过程中，正常的骨组织及骨髓组织被大量异常增殖的纤维组织所代替，使正常的骨组织被溶解。也有人认为是骨未发育成熟，而是停滞在编织期阶段，使纤维基质中的幼稚组织替代了正常的骨组织，使之不能形成正常的骨小梁。对于单发、侵蚀范围小的患者，可以采用刮除灭活植骨术治疗。但是对于多发、病变范围广或术后复发、存在病理性骨折的患者，临床治疗十分棘手，如果单纯行刮除植骨术治疗，需要大量植骨，易导致病理性骨折且有一定的复发率。

目前得到较为广泛的认可的基因突变学说，发现在大部分骨纤维异常增殖症病人的组织中，存在Gsα（存在于细胞膜上的G蛋白，即偶联蛋白）基因活性位点突变，使腺苷酸环化酶活性增强和细胞内的环磷酸腺苷、白细胞介素-6增多，从而诱导大量异常纤维组织增生，同时环磷酸腺苷和白细胞介素-6激活破骨细胞，造成骨质破坏。抑制破骨细胞过度活跃是治疗该疾病的关键，二膦酸盐类药物是目前临床上一组最重要的可用于治疗由破骨细胞介导以骨吸收为特点的疾病的药物。

帕米膦酸二钠及阿仑膦酸钠均是第二代二膦酸盐制剂，该类药物对骨组织有选择性吸附作用，通过防止羟磷灰石的溶解，导致破骨细胞产生形态学变化，从而直接地强有力地抑制破骨细胞的活性，控制骨质破坏：它又可抑制各种中介物，如抑制酸液的产生、控制前列腺素的合成及溶酶体的释放，从而间接降低破骨细胞的活性，抑制骨吸收使疼痛减轻。此类药对钙及骨骼矿物质具有强烈的吸附力，它主要分布于骨骼中，又不影响骨组织的矿物质正常代谢。其中帕米膦酸二钠的抑制骨吸收作用强，进入人体后大部分沉积在骨骼中，在骨中的半衰期长达300d，一次给药维持时间较长，临床使用方便。自1994年Liens等[3]首先报告静脉滴注帕米膦酸二钠治疗骨纤维异常增殖症获得确切效果后，二膦酸盐类药物得到广泛应用。Chapurlat 等[5]对58例大宗FD患者静脉应用帕米膦酸二钠治疗，平均随访50个月，其中有12例患者随访超过8年。作者发现44例疼痛的患者治疗后疼痛明显减轻，骨转换生化指标明显下降，12例髋部FD患者骨密度均增加。Muriel等[6]对应用帕米膦酸二钠时间超过3年的7例患者进行平均6.9年随访，所有患者骨痛均减轻，骨密度均增加，没有发生新的病理性骨折，治疗效果良好。Lane等[4]对6位骨纤维异常增殖症患者应用口服阿仑膦酸钠片和静滴帕米膦酸二钠治疗，作者认为两种二膦酸盐类药物合用，可以显著的缓解疼痛，提高骨密度，预防病理性骨折。在本项前瞻性研究中，8例患者每3月静脉滴注帕米膦酸二钠（120～180mg），期间口服阿仑膦酸钠片10mg/日。3月后7例患者骨痛明显减轻，其中5例骨痛消失。3例病理性骨折患者行手术后，给与二膦酸盐类药物应用，平均术后4个月骨折线模糊、骨皮质连续，骨折愈合。1例刮除植骨术后复发的患者，未予手术治疗，单纯口服阿仑膦酸钠片10mg/日，共12个月，再次复查，可见髓腔内原破坏区骨质明显硬化。8例患者应用二膦酸盐类药物后均未出现病理骨折。

2. 骨纤维异常增殖症疗效监测

尽管骨纤维异常增殖症的诊断并不依赖骨转换生化指标，但骨转换生化指标可反映疾病的活动程度。选择敏感的骨转换生化指标进行检测，不仅可早期判断患者对治疗的反应，而且可指导药物治疗剂量的选择。骨钙素(Osteocalcin,OC) 是由成骨细胞产生和分泌的一种非胶原蛋白，大部分沉积在骨基质中，小部分进入血液循环。当骨基质降解时，其中的骨钙素进入循环中。因此测定血中骨钙素，一方面能反映成骨细胞的活性，但在更大程度上反映的是骨吸收的程度。Zacharin等[7]对8例多发性骨纤维异常增殖症患者静脉滴注帕米膦酸二钠1mg/kg/d，共3天，每半年一次，共2年时间。骨钙素从35.5±5.6 μg/L降到28.4±4.1μg/L，差异有统计学意义。本研究同样显示治疗后血清OC明显降低（P=0.03），有统计学意义。说明应用二膦酸盐类药物能有效降低FD患者的骨转换。

I型胶原羧基端末肽ICTP（Carboxy-terminal telopeptide of type I collagen）是I型胶原的降解产物，在I型胶原降解过程中，该肽段被完整的释放入血清。在骨骼破坏加快的情况下，血清ICTP浓度会升高。目前有关骨纤维异常增殖症患者应用二膦酸盐类药物后血清ICTP变化的报道极少，Kitagawa等[1]对一例患者应用阿仑膦酸钠口服，2年后血清ICTP仍在较低水平，没有变化（4.1ng/ml）。Koizumi 等[8]对15例乳腺癌骨转移的患者应用二膦酸盐类药物治疗，治疗后血清ICTP变化不显著。本组7例患者治疗前后血ICTP平均值分为1.74±0.90 ug/L、1.21±0.48 ug/L，均略高于正常参考值，但治疗后无明显变化（P=0.059），与文献报道一致。说明还需要继续寻找更有效的反映骨吸收的指标。

对患者进行动态影像学检查，可以观察到病变部位溶骨范围减少、骨皮质增厚。表明应用二膦酸盐类药物能抑制骨吸收，增加骨量，降低骨折风险。Chapurlat等[9]对20例FD患者静脉应用帕米膦酸二钠治疗，平均随访39个月，对病变部位行X线检查，所有20例患者原病灶范围均无扩大，并且均未出现新病灶。其中有9例患者影像学有明显改善，包括溶骨区逐渐被骨化、骨皮质增厚。Chapurlat 等[5]对50例有X线资料的FD患者进行随访，发现有27例（54%）患者影像学明显改善。

3. 不良反应

国外研究未发现应用二膦酸盐类药物有严重不良反应[5]。报道应用帕米膦酸二钠的不良反应有轻到中度的一过性发热，常伴肌痛，发生率为 25 %～30 %，一般发生于用药当日，服用对乙酰氨基酚常能缓解。偶尔出现一过性无症状的血白细胞或淋巴细胞减少。阿仑膦酸钠不良反应主要为反酸、胃灼热、腹痛等上消化道症状[1]，本组病例仅出现低热、反酸、胃灼热等轻微不良反应。对症处理后症状消失，提示药物的安全性良好。

总之，本组前瞻性观察结果表明，应用二膦酸盐类药物治疗骨纤维异常增殖症能减轻患者疼痛，减少溶骨性破坏，预防骨折风险，疗效较显著。不良反应轻微、短暂。尤其适合病变范围广及多发性病变，手术困难的患者。由于本组病例数量及随访时间有限，患者的远期疗效还需要进一步通过增加病例数目及随访时间，进行深入研究。