[摘要]   一位65岁老年，男性患者，患高血压病15年，近服依那普利后出现急性肾功能衰竭（ARF），活检证实为急性间质性肾炎（AIN），虽经血透、激素及其它对症支持治疗，但终死于严重并发症。经查病人无肾动脉狭窄、肾脏血管炎、心衰、低容量，未合用利尿剂及肾毒性药物（非甾体抗炎药、环孢素A（CsA）、甘露醇等），也没有基础肾病。经文献检索，依那普利致AIN国外仅见一例报道，致急性肾小管坏死（ATN）也仅见一例报道，其它依那普利致ARF之报道均没有病理证实。依那普利致AIN在国内尚未见报道。临床上应用广泛的依那普利能引起如此严重的肾脏副作用，理应引起我们的高度重视。潍坊市中医院肾病科赵洪军

[关键词]  马来酸依那普利；急性肾功能衰竭；急性间质性肾炎

ACEI是临床上高血压和慢性肾病的常用治疗药物，但它可以在没有基础肾病、肾动脉狭窄、肾脏血管炎、心衰、低容量、未合用利尿剂及肾毒性药物（非甾体抗炎药、环孢素A、甘露醇等）的情况下发生严重的肾脏方面副作用[1-10]。我们遇到一例高血压病人因服用依那普利后发生急性肾衰（ARF）的患者，经活检证实为急性间质性肾炎（AIN），经激素、血液透析（HD）、利尿、抗感染及其它对症支持处理，虽肾功能有明显好转，但终死于严重并发症。现报告如下，以引起肾内科医师，心内科医师，神经内科医师的高度重视。

病例介绍：

患者，男，65岁，以上腹部疼痛，恶心，呕吐 5天于2008年1月13日入院。患者入院前5天服依那普利（扬子江药业集团生产）10mg，次日又服2次，每次10mg，血压由平素140/90mmHg降至120/60mmHg，当天晚上，病人出现上腹疼痛不适，并恶心，但未呕吐，第3天发现眼睑面部浮肿，同时出现尿少，此后的2-3天中尿量“很少”，约50-100ml/天，(但具体量不详)，上腹疼痛加重，并出现呕吐，村医测血压已升至 160/90 mmHg，同时发现双侧大腿出现点状散在斑丘疹，无瘙痒感，无发热及关节痛。收住我院消化科，在查大生化时发现血肌酐（SCr）达1413umol/L，以ARF转入我科治疗。

患者既往有高血压病15年，最高达200/100mmHg，但平素控制在140/90mmHg左右，并患有颈椎病，腰椎管狭窄症。

此前无感染、外伤、及其它用药史，无糖尿病、冠心病史及肾病史。服依那普利前未曾查尿。

查 体：T：36.5OC，BP：190/105mmHg，轻度贫血貌，双眼睑浮肿，睑结膜轻苍白，唇色白，咽无充血，扁桃体无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心界不大，心率82次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音。上腹部无明显压痛，腹水征（±）,肝脾未触及，双肾区无叩痛，双下肢中度凹陷性浮肿。

辅助检查：

尿RT：PRO+++，BLD++，WBC 10-15/HP，尿β2-MG 2226（100-300ug/L），尿中嗜酸性粒细胞未能检测。血RT：RBC2.66*1012/L，HB93g/L，WBC4.68* 109/L，嗜酸性粒细胞百分比2.1%(0.5-5%)，嗜酸性粒细胞绝对值0.1(0.05-0.5*109/L)，PLT 302* 109/L。血生化：SCr1413umol/L，尿素氮（BUN）26.4 mmol/L ，UA483 umol/L， Na134 mmol/L，钙2.06mmol/L ，磷2.04 mmol/L，FBS 5.1 mmol/L，  ALB 33.9 /L，ALT37U/L，AST26U/L，ALP217 U/L，血淀粉酶78U/L，尿淀粉酶15U（0-100U/L）。凝血六项均正常；免疫球蛋白：IgG 5.63g/L（8-16）， IgA 1.01g/L（0.7-3.3）， IgM 0.93g/L（0.5-2.2），C3 1.10g/L（0.8-1.6），C4 0.43g/L（0.1-0.4）， CH50 80U/ml（50-100），ANA、ds-DNA、抗SM、多肽抗体谱、HAV-IgM、乙肝五项、HCVAb-IgG、HEVAb-IgG、HIV、ANCA、出血热抗体等均阴性或正常；PTH54.37 ng/L（15-65）。EKG正常；X片示肺部感染，双侧少量胸水；CT示双侧少量胸水，少量心包积液，肺部感染。B超提示：左右肾大小为11.6*6.2*6.4及10.4*6.8*6.5cm3 ，包膜光整，形态饱满，实质回声弥漫性增强，CDFI血流信号减少。初步诊断：1.ARF-AIN；2.高血压肾病？；3.高血压病（2级，中危）；4.肺部感染（轻度）。

治疗及其结果：

入院后先行HD，应用袢利尿剂，抗生素及对症支持处理：速尿、头孢曲松、丹参注射液、奥美拉唑、施维舒、促红素、铁剂、止血敏、邦亭、能量合剂、脂肪乳等。患者入院后第1天尿量“0”ml。发病第1-6天（此天数为发病天数，非住院天数，下同）尿极少，每天约10-50ml，第7至40天尿量渐增多，波动于80-520ml之间。

患者发病第15天，（入院第9天）在B超引导下行肾穿刺活检术，用18G穿刺针，穿出3条肾组织，其病理结果（济南军区总医院做）如下：共9个肾小球，全球硬化1个，未硬化肾小球细胞数90个左右，见系膜区轻度增宽，系膜基质轻度增多，系膜细胞 2-5个。毛细血管腔开放，内皮细胞和上皮细未见增生，基膜未见增厚。Masson染色下未见嗜复红蛋白质沉积。小球无粘连，未见新月体。肾小管无明显萎缩，间质水肿，可见炎细胞浸润。部分小管管腔中可见蛋白质管型。间质血管壁未见明显异常。免疫荧光：IgG，IgA，IgM，C3，C1q， FRA 均未见沉积。病理诊断：1.系膜增生性肾小球病变（轻度）．2.急性肾小管间质病变。病理结果提示为急性肾间质肾炎，具体见附图。在加强HD及其它处理的情况下给予甲基强的松龙（MP）80 mg/天，静滴治疗，共用8天后，改至40mg，用18天，后渐减至24mg/天，用7天后，渐停掉。患者第34天时出现所插股静脉管处感染，出现菌血症，血培养为大肠埃希菌生长。第41天至第59天尿量增至600-900ml之间。第56天时病人自述全身难受，喘憋明显，表情呆滞，极少言语，坐卧不安，时哭泣，时胡言乱语，时呈极痛苦状，在排除心肺脑等实质病变后，考虑合并有反应性精神病，予以氯丙嗪、黛力新等治疗，但效果不理想。第60天至61天，此2天时间里尿量超过1000ml/天，达1140-1020ml，但此时患者极度抑郁，也呈现出明显衰竭状态。

共计HD 21次，间断应用利尿剂，用MP 33天（80mg*8天，40mg*18天，24mg*7天），抗生素一直应用，其中泰能用5天，未出现霉菌感染，但感染也未能控制，终因全身衰竭明显，于第63天死亡。

讨 论：

ACEI在高血压的治疗中发挥着重要作用[11-12]，而且对延缓慢性肾脏病的进展有肯定性作用[13] ，但我们也知道此类药物可引起一些少见但严重的肾脏副作用[1-10]，其中包括引起MN大量蛋白尿，低醛固酮血症性高血钾，可逆性或不可逆性急性肾衰[1-10，14-15]。又知ACEI也可发生过敏反应[5，12，15-16]。有报道卡托普利可引起过敏性间质性肾炎，出现发热，斑丘疹，嗜酸性粒细胞增高和Coomb’s阳性溶血性贫血[15-16]。而依那普利则可引起皮疹和血管N性水肿 [12]及急性间质性肾炎[4]，但依那普利致严重肾损害，经病理证实为AIN、急性肾小管坏死（ATN）者，在国内尚未见报道，在一组36例药物性AIN中也没有依那普利引起者[17]，国内著名AIN研究学者在谈到药物性AIN时，也未提及依那普利的肾毒性问题[18-20]。

我们这例病人从整个病史，临床表现，其中包括出现皮疹，B超像（双肾增大、饱满），病理结果等来看，符合AIN改变, 虽有轻度系膜细胞及系膜基质的增生，但病人无嗜复红蛋白沉积，免疫荧光全部阴性，因此，可排除系膜增生性肾小球肾炎。

65岁老年人，在9个肾小球中出现一个硬化的小球，而又无相对更多的节段性或全球硬化，无小球粘连，无间质纤维化，无小管萎缩，无血管透明样改变等，出现一个硬化的小球可视为正常退行性改变，因此也可排除慢性肾衰（CRF）或/和高血压肾病引起的CRF。

病人服药后急性发病，突然少尿，肾脏饱满增大，ARF诊断明确，病理未提示新月体性肾炎、ATN及血管炎改变。故三者均可排除。

那么就只有一种情况可解释整个病情，就是AIN，虽然病理上没有见到非常典型的AIN的表现：间质明显水肿，大量炎细胞的浸润和不同程度的肾小管上皮细胞肿胀，变性等，但我们仍考虑为AIN诊断，间质无明显水肿其可能的原因之一就是病人在肾活检前4小时进行了一次HD，脱水达4kg，从而导致肾间质水肿减轻；谌氏在谈到药物性，感染性，特发性AIN这3种急性AIN的鉴别诊断时认为，虽然很不可靠，但其诊断主要依靠病史及肾外表现（如有无药物过敏表现）[19]，再结合病人有用药史，皮疹，无感染表现，可排除感染性和特发性AIN，故可诊断为药物性AIN。

依那普利致AIN的机理为：1.血流动力学改变：研究显示ACEI能刺激前列腺素分泌，在低容量时和应用利尿剂时能进一步降低肾小球滤过率（GFR）[2，11-12]。但病人平素血压控制在140/90mmHg左右，用药后为120/60mmHg，应该不会引起严重的血流动力学改变及如此严重的长时间的少尿期。虽开始以胃肠症状为主，但呕吐量很少，因体液丢失而致肾前性ARF的可能性不存在，既使存在也是极次要的，因此血流动力学明显改变而致ARF不能解释其ARF的原因。2.AIN：可引起典型的AIN[4]。此例病人虽没有“发热，皮疹，关节痛”，三联症， 嗜酸粒细胞也不高，但毕竟药物性AIN具有上述典型“三联症”表现的也只有15%[21]。 国内学者也谈到在14例药物性AIN患者中，无一例具备发热，皮疹，嗜酸粒细胞升高者[20]。而且病理已证实其主要改变为间质病变。另外，轻度系膜增生在此并没有什么特别的意义。也有报道药物性AIN可有系膜增生表现[22]。3.ATN：国外有学者报到依那普利可致ATN，但不排除合用之CsA因素的影响[23]，本例已排除此种情况。因此，我们认为该患者是依那普利过敏引起的AIN-ARF。

关于药物性AIN其治疗主要是对症支持治疗,可以用激素,有HD指征时应HD[17].其肾功能大都可以恢复[24]。

依那普利应用十分广泛，所致ARF理应引起我们的高度重视。国外的一组913例死亡病人分析中，有75例曾因用依那普利后出现BUN或SCr较用药前升高达50%及以上水平，其中因严重肾功损害而死亡者竟有10例，其危险因素有：老年患者、大剂量应用、有潜在肾病、用储钾利尿剂、合用非甾体抗炎药等[25]。

我们这例病人虽经积极治疗，从尿量看已走出少尿期，肾功能有所好转。但因发生严重的反应性精神病，不进饮食，又合并插管处感染引起败血症，终至严重的全身衰竭状态而死亡，未直接死于ARF，而是死于ARF的严重并发症，殊为遗憾。就其死因笔者认为与下列因素有关：1.ARF严重且长时间未能恢复：这是基础死因，也是产生并发症的重要基础，病人发病前6天基本无尿，经治疗2个月时尿量才超过1000ml/天，此时已有多种严重并发症产生，而且，透前病人的SCr也在600umol/L-700umol/L之间这样一个较高的水平。2.反应性精神病：病人性格内向，病情长时间得不到缓解，肉体和心灵的双重痛苦，使病人顾虑重重，花费又大等等，导致出现反应性精神病，到后期病人极度抑郁，不言语，不进任何饮食，综观整个病情，笔者认位这是导致病人死亡的第一直接因素。3.严重感染：股静脉插管处感染，应用抗生素未能控制，又带管透析5次后才拔管，处理欠及时，血培养为大肠埃希菌生长，虽应用三代头孢类抗生素及泰能等，但终未能完全控制感染，也是病人死亡的一个重要因素。4.药物刺激：病人非过敏体质，素也无胃疾，但发病后用多种药物如止血敏，邦亭等出现明显胃肠反应，考虑和SCr较高也有一定关系。5.全身衰竭：这是上述四种因素共同作用的结果，最后致呼吸循环衰竭而死亡。

参 考 文 献

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      中华肾脏病杂志,2008,24;549.