阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性发展的神经退行性疾病，早期主要表现为记忆力下降，到晚期发展成认知功能全面减退，丧失生存技能，并最终导致患者死亡。AD特征性的病理变化包括细胞外淀粉样蛋白(amyloid-β ,Aβ)的沉积形成的老年斑，细胞内磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经纤维的缠结以及大量的神经元和突触的凋亡。

　　根据发病机制的不同，AD可以分成两大类，一类是家族遗传性的，主要是因为这些人基因中包含有淀粉样前体蛋白(amyloid-β protein precursor ,AβPP),早老素1(presenilin-1,PS1), and早老素2( presenilin-2 ,PS2)基因，这些人只占发病人数的极少数一部分，不到5％;另一类是散发型的，占到发病人数的95％以上，这些人发病主要与年龄，受教育程度，以及携带载脂蛋白E( apolipoprotein E,APOE)基因等危险因素相关。

　　在过去的几十年里，大量的研究表2型糖尿病(T2DM)也许是散发型AD的另一个重要危险因素。大量的流行病学研究表明T2DM能够增加患者AD的发病率。基础研究也表明T2DM最主要的发病机制胰岛素抵抗以及胰岛素信号传递受损的现象在AD的发生发展中起着重要的作用。因此，降糖药物有可能是治疗AD的新靶点。本文就T2DM对AD的影响及潜在的作用机制，以及降糖药物对AD治疗的研究进展做一综述。

　　T2DM增加AD发病率的大型流行病学研究

　　多项流行病学研究发现T2DM与AD发病率呈正相关。上个世纪90年代，第一个旨在探索T2DM与痴呆相关性的大型的流行病学调查――鹿特丹研究纳入了6,370个研究对象，平均随访2.1年，最终研究结果表明，在矫正年龄、性别等其他干扰因素后，患有T2DM的人患有痴呆及AD的概率几乎是正常人的2倍，风险比(relative risk, RR)都为1.9，并且在那些糖尿病患者当中选择胰岛素治疗的人发生AD的风险最高，RR为4.3，表明糖尿病增加AD的患病风险可能与高胰岛素水平相关，也有可能是因为应用胰岛素治疗的人病情更重，病程更长。

　　随后，有很多相关的大型流行病学研究结果都支持该结论。Peila等2发现糖尿病与AD相关性受到APOEε4等位基因的影响。研究者对2,574例居住在夏威夷岛的美籍日本人随访了3年，结果发现仅患有糖尿病其发生AD的为RR:1.8，但是当糖尿病患者合并APOEε4等位基因时其危险性显著增加，RR为5.5。部分受试者还进行了脑组织活检，结果发现糖尿病患者携带APOEε4等位基因时其海马区和皮质区的老年斑的数量和神经纤维的缠结程度较正常人明显增加。

　　Luchsinger等4对1,138例老年人进行血管危险因素(包括糖尿病、高血压病、心脏病、吸烟)与AD相关性的研究，受试者平均年龄76.2岁，平均随访5.5年后发现，在这些危险因素当中，糖尿病的相关性是最强的，RR为4.4。此外，最近的一项荟萃分析也得出相似的结论。该项研究纳入了28项AD与糖尿病相关性的队列研究，共包括89,708例糖尿病患者和1,058,333例非糖尿病患者，随访时间从2年到30年不等，最终结论是糖尿病能够增加AD的发病率(RR=1.56)5。因此，糖尿病可能是继年龄、性别、教育水平等危险因素之后AD的又一大危险因素。不过，可喜的是该因素可能是是可控制的，并且为AD的治疗也提供了新思路。

　　AD和T2DM共同的发病机制――胰岛素抵抗及胰岛素信号传导受损

　　目前的研究表明，AD大脑中的胰岛素抵抗与其生物标识物Aβ有密切的关系。可溶性的Aβ寡聚物能够与神经元的细胞膜相结合，造成细胞膜表明的胰岛素受体转移和数量下降6。这与AD患者神经病理研究的结果相符。Suzanne等7对45例AD患者进行尸体解剖发现，与正常人相比，AD患者大脑的胰岛素受体的数量下降了80％，并且胰岛素与受体结合的能力也下降。

　　进一步的动物实验的结果也发现，与正常小鼠相比，AD模型的小鼠大脑内胰岛素、胰岛素样生长因子，及对应的mRNA，IR都减少8。胰岛素抵抗，胰岛素受体的数量减少与结合能力的下降就会导致胰岛素相关的信号传导受损。目前已知的胰岛素信号转导途径至少有两种：一种是通过胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI-3K);另一种是通过GRB2/SOS和RAS蛋白活化有丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)。

　　当AD患者的大脑内的PI-3K 信号传导出现障碍以后，一方面会导致糖原合成激酶3α (glycogen synthase kinase 3α, GSK3α)活性增加，有实验证明GSK3α活性增加能够提高γ-分泌酶的活性，导致Aβ的合成增加9。这样胰岛素抵抗和Aβ沉积之间就会形成一个恶性的循环，在一定的程度上，胰岛素抵抗越严重Aβ形成就越多，而更多的Aβ沉淀又会加重胰岛素的抵抗。

　　另一方面PI-3K 信号传导出现障碍还会导致GSK-3β的活性增强，而GSK-3β是参与tau蛋白过度磷酸化的重要激酶10。在T2DM当中，TNF-α能够激活c-JUN氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase ,JNK)，导致胰岛素受体底物丝氨酸的磷酸化，最终导致胰岛素的抵抗。同样，在海马神经细胞实验中，Aβ单聚体也能够激活TNF-α/JNK传导通路，导致胰岛素的抵抗8。总之，胰岛素抵抗在AD的发病机制当中发挥着重要的作用，因此也被认为是“糖尿病脑病”或者“代谢障碍性脑病”，也被称为“3型糖尿病”11。

　　脑内胰岛素主要来源于外周，但是AD患者在外周高胰岛素水平的时候，大脑仍然存在胰岛素缺乏和胰岛素抵抗。这可能与胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme, IDE)与胰岛素和Aβ的作用有关。星形胶质细胞分泌的IDE能够同时降解胰岛素和Aβ，但是对胰岛素的特异性更高。糖尿病患者早期常发生高胰岛素血症，胰岛素易于通过血脑屏障导致脑内胰岛素水平过度升高，过度激活的IDE造成胰岛素被过度降解，造成脑内胰岛素的缺乏;同时，IDE在降解胰岛素的过程中被大量的消耗，以及它本身对胰岛素就有更高的结合力，导致IDE对Aβ的降解不足，使得Aβ在脑内沉积;Aβ在脑内沉积可破坏胰岛素受体，损害胰岛素信号传导通路，使得AD患者的大脑胰岛素的缺乏的同时伴有胰岛素抵抗13。

　　降糖药物用于AD治疗的临床研究

　　目前尚没有有效治疗AD的药物。已有的用于AD治疗的药物也只能是延缓AD患者6-12个月的病情进展，并且有效率只有50％14。与治疗缺乏形成鲜明对比的是AD人数的庞大并且人数还在不断地增加，目前全世界AD的患者大约是3千5百万，40年之后，这个数字将达到1亿多15。因此，尽早发现能够有效治疗AD的药物显得尤为重要。基于以上的研究结果，即AD的患者脑内存在胰岛素不足、胰岛素的抵抗，和胰岛素信号传导受损，那么增加胰岛素的水平以及促进胰岛素相关的信号传导将是治疗AD的新靶点。下面本文主要是介绍胰岛素，噻唑烷二酮类药物及胰升糖素样多肽1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1) 类似物在AD治疗中的临床研究。

　　鼻内给胰岛素

　　鼻内给胰岛素相对于静脉或者皮下注射胰岛素相而言，不仅没有低血糖的风险，还能够使胰岛素绕过血脑屏障迅速有效地经过嗅神经和三叉神经周围的血管和轴突进入颅内16，因此，经鼻给予胰岛素可能是能够长期用于AD患者治疗的有效途径。

　　Reger等17对AD及轻度认知功能障碍的受试者进行每天2次每次20IU鼻内给胰岛素21天以后发现，受试者的记忆、语言表达能力和注意力等认知功都能得到改善。随后，Craft等18研究了胰岛素对AD患者的认知功能、大脑葡萄糖的代谢水平以及颅内与AD相关的生物标志物的影响。

　　结果发现胰岛素能够提高受试者的认知功能，这些认知功能改善的患者其Aβ42的水平和tau蛋白/ Aβ42比例都降低。研究者还结合正电子发射断层显像检查，结果表明胰岛素能够提高大脑颞顶叶、额叶、楔叶等区域的代谢水平，表明这些区域的大脑功能增强。Reger等19进一步研究了APOEε4基因对胰岛素治疗的影响，结果发现只有非APOEε4携带者才能够从胰岛素治疗中获益。

　　由于目前有关胰岛素用于AD患者治疗的临床研究还存在样本量少，治疗时间短等问题，因此胰岛素对于AD患者治疗效果还有没有不能下定论。胰岛素对AD的治疗效果如何还需要更多包含更大样本量和持续更长时间的临床试验。

　　二甲双胍

　　二甲双胍是一种口服的双胍类的药物，能够通过抑制肝糖原的输出，增加胰岛素的敏感性，抑制糖异生等途径降糖。二甲双胍还具有抗炎、抗血栓、降低非糖尿病患者发生糖尿病和代谢综合的风险。值得一提的是长期使用二甲双胍还能够降低患者发生前列腺等癌症的风险37。

　　研究表明合并有T2DM和AD的患者使用二甲双胍较不使用二甲双胍的患者其认知功能降低的速度更快38。该研究表明二甲双胍通过某些途径具有神经保护作用。一项长达8年的大型流行病学研究表明，二甲双胍和磺脲类的药物能够使糖尿病患者发生AD的风险降低38％39。然而近期英国的一项有关二甲双胍及其他降糖药物对T2DM患者发生AD影响的大型研究，该研究包含了7,086例AD患者和相同例数的非痴呆患者，表明二甲双胍增加T2DM患者发生AD的风险。这些矛盾的结果还需要更多的临床试验来验证40。

　　噻唑烷二酮类药物(Thiazolidinediones ,TZDs)

　　TZDs是一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ ,PPARγ)激动剂，其能够通过激活PPARγ，增加机体对胰岛素的敏感性达到降糖的效果20。除了具有降糖的效果以外，TZD还是一种强有力的抗炎药物21，考虑到炎症反应在T2D22和AD23中的作用，它也有可能起到降低AD的患病风险的作用。

　　吡格列酮和罗格列酮是其有代表性的两种药物。在一项有关罗格列酮对认知功能影响的小样本量试验中，30例AD和轻度认知功能障碍的受试者被随机分为安慰剂组和4mg罗格列酮的实验组，治疗6个月后检查治疗效果，发现实验组较对照组空腹血浆胰岛素水平明显降低，记忆力和选择性注意力均有所改善，但Aβ水平没有改变，推测罗格列酮可能通过降低外周胰岛素水平间接影响中枢认知功能24。

　　接着一项包含511例轻到中度AD受试者有关罗格列酮对认知功能影响的大型临床试验，发现罗格列酮对AD患者认知功能的影响与APOE-ε4基因型相关，在服用8mg罗格列酮的受试者中，APOE-ε4阴性的受试者的认知功能明显改善，而APOE-ε4阳性的受试者则没有，在低剂量的罗格列酮实验组中，受试者的认知功能还出现减退25。

　　但是更大一项III期临床试验研究罗格列酮对AD患者认知功能的影响发现，不论剂量的大小，即使是APOE-ε4阴性的受试者也没能从罗格列酮治疗当中收益26。甚至还有报道罗格列酮会导致一些糖尿病患者的认知功能下降27。目前有关吡格列酮用于AD治疗的临床试验还有限，但是现有的研究结果与罗格列酮的情况相似，有研究报道获益的，也有研究报道没有获益的28。

　　与疗效相比，限制TZDs应用临床最主要的原因是其会导致水肿与充血性心力衰竭，由于罗格列酮会增加心梗和卒中的风险，因此，已经被美国和欧洲部分或者完全限制用于T2DM的治疗29，也不建议将罗格列酮用于AD的治疗28。总之，TZDs被用于AD的临床治疗还有很长的路要走。

　　胰升糖素样多肽1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1) 类似物

　　GLP-1是一种肠源性的肠促胰岛素分泌激素，通过增加胰岛素的分泌和抑制血糖的吸收来降低血糖30。目前艾塞那肽和利拉鲁肽这两者GLP-1类似物已经用于T2DM的临床治疗。GLP-1类似物能够绕过胰岛素受体底物，通过G蛋白依赖的信号传导来增强胰岛素相关的信号传导31，基于胰岛素受体减少在AD的发展起着重要作用，因此GLP-1类似物可能是治疗AD的不错选择。

　　更重要的是，GLP-1类似物能够有效穿过血脑屏障进入脑内32进一步提高了其在临床的应用价值。尽管大量的基础研究表明，GLP-1类似物具有抗炎33，神经和突触保护作用34，最重要的是还能降低颅内Aβ的沉积35，保护神经元免受Aβ诱导的神经损伤36。但是目前还缺乏相关的临床研究资料。

　　不过，有两项大型临床试验值得期待，一项是由美国国立卫生研究院和国家老年研究所主持的，用于研究艾塞那肽对于认知功能，大脑代谢水平和Aβ等生物标志物的影响，该试验纳入了230例轻度认知功能障碍和轻度AD的患者，将持续3年之久。另一项正在英国进行的为期1年的II期临床试验，用于研究利拉鲁肽对大脑代谢水平，炎症标志物和tau蛋白和Aβ水平的影响，该试验纳入了206位轻度认知功能障碍的患者。