一、 硝酸酯的药理学特性

　　1、作用机制

　　细胞水平

　　硝酸酯在临床应用长达百余年后，直至上世纪八十年代人们才逐步认清其作用机制的基点是，非内皮依赖性的外源性(exogenous)一氧化氮(nitric oxide，NO)供体，即无论内皮细胞结构和/或功能是否完整，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应，这一点与内源性(endogenous)NO供体形成鲜明对照，只有内皮(endothelium)结构完整、功能正常时，NO等舒血管物质才能被合成，舒缩血管物质保持平衡。

　　内皮功能失调时，NO等舒血管物质合成减少，而缩血管物质合成增多，活性亦异常增强，参与动脉粥样硬化和高血压等疾病的发生发展过程，而硝酸酯在这些病理生理状态下仍可独立地发挥血管平滑肌舒张效应。

　　硝酸酯进入体内后，在静、动脉血管平滑肌的细胞膜或邻近部位完成生物代谢过程：通过特异性的代谢酶转化为活性的NO分子，激活可溶性的鸟苷酸环化酶(sGC)，使血管平滑肌和血小板内的环磷酸鸟苷(cGMP)浓度增加，通过进一步激活cGMP依赖性的蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，抑制细胞外Ca2+ 内流，减少细胞内 Ca2+释放，增加细胞内 Ca2+排出，从而使细胞内Ca2+水平降低，引起血管平滑肌舒张。血小板内cGMP 浓度增加，Ca2+水平的降低，抑制了血小板的聚集反应，具有抗血栓作用。

　　硝酸酯对全身及局部循环的作用

　　硝酸酯的舒血管效应呈剂量相关的血管特异选择性。低剂量时舒张大的容量血管，使回心血量降低，左、右心室灌注压下降，容积减小，舒张末期压力以及室壁张力随之下降，心脏前负荷降低，心脏搏出量下降，心肌氧需求量(MVO2)减少;中等剂量时，主要舒张冠脉的大、中传输动脉，使其阻力下降;高剂量时，则外周阻力小动脉舒张，血压下降，心脏后负荷降低，进一步降低MVO2，但这一效应因反射性心动过速和收缩力增强而被部分抵消。

　　传统观念认为，硝酸酯控制和预防心肌缺血发作的主要机制是上述降低心肌前、后负荷，使心肌氧耗量下降所致。近些年来愈来愈多的证据表明，其对冠脉循环的局部作用在抗缺血治疗过程中亦发挥着同等重要的作用。

　　在冠脉循环局部，硝酸酯除可舒张心外膜大的传输动脉外，还可预防或逆转冠状动脉的收缩或痉挛，舒张侧枝循环动脉，使侧枝循环血流增加，改善缺血区域的血流供应，扩张因粥样硬化而狭窄的冠状动脉(5)。心肌缺血时，远端和侧枝动脉由于缩血管物质的效应而呈紧张性的收缩状态，进一步恶化冠脉灌注，而硝酸酯对其产生明确的舒张效应，改善冠状动脉的内皮功能。

　　硝酸酯在临床常规的剂量范围内主要选择性地舒张心外膜大的传输动脉和侧枝动脉，而对微动脉不产生舒张效应，在治疗冠心病时可有效避免“冠脉窃血”现象的发生，这一点与其它血管扩张剂如硝普钠、腺苷和潘生丁等形成鲜明对照。

　　后者由于选择性地显著扩张微动脉，而对大、中动脉的作用较弱或缺如，造成缺血区血流向非缺血区流动，易于导致冠脉窃血。目前已有研究表明，造成上述现象发生的原因，可能与在冠脉微循环中缺乏使硝酸酯转化为NO所需要的特异性的代谢酶有关，而硝普钠等经非酶代谢途径，在冠脉循环中直接产生NO，使微动脉扩张。

　　硝酸酯的肺部循环效应亦发挥重要的临床作用。其可降低左、右心室的灌注压力，以及肺静脉压力和肺毛细血管锲压，同时扩张阻力小动脉，减轻心脏后负荷，使心室射血阻力下降，中等程度增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量。但硝酸酯作用于功能正常的心脏，血液动力学效应显著不同，心输出量减少而非增加。硝酸酯可扩张肺小动脉血管床，在临床上对继发性肺动脉高压有一定的缓解作用，但对原发性肺动脉高压的治疗无明确的有益作用。

　　由于硝酸酯药物亦可扩张脑血管床，使脑部血容量增加，故此类药物在颅内压升高时禁止使用。

　　硝酸酯的抗血小板聚集，抗栓，抗增殖效应，以及改善主动脉的顺应性，降低主动脉收缩压等机制，在治疗作用中可能发挥协同效应。

　　2、硝酸酯的药代动力学特点

　　硝酸酯包括：硝酸甘油(Nitroglycerin，NTG)，二硝酸异山梨醇酯(Isosorbide dinitrate，ISDN)，单硝酸异山梨醇酯(Isosorbide 5-mononitrate， ISMN)和戊四硝酸醇酯(Pentaerythritol tetranitrate，PT)，赤藻糖醇四硝酸酯(Erythritol tetranitrate， ET)，其中前三者在临床中使用广泛。不同的硝酸酯类药代动力学特点区别显著(10)。

　　NTG是硝酸酯的代表药物。其特点是性质不稳定、易挥发、易燃、易爆，肝脏的首关清除效应强，口服生物利用度小于10％，因此，不适宜口服。常用剂型为舌下含片、喷剂、透皮贴剂、膏剂和静脉制剂等。NTG半衰期很短，仅约数分钟，停止静脉滴注或透皮贴剂移除后，血药浓度在20-40分钟内即迅速降低。

　　NTG在血管壁进行代谢，静脉血管对NTG的摄取能力明显强于动脉。早期研究显示，舌下含服NTG后，最低有效血药浓度为1ng/mL，但需要强调的是在临床中监测NTG的血浆浓度没有实际意义，因为持续应用NTG后将产生耐药性，血药浓度与临床疗效之间缺乏关联性。

　　NTG舌下含片的性质不稳定，有效期仅为3个月左右，因此，为确实保证其在急性缺血发作时能及时发挥治疗作用，应嘱患者将药片持续放置于出厂时提供的原始密闭的棕色小玻璃瓶中，避光保存，每三个月需重新更换一瓶新药。静脉滴注NTG时，由于普通的聚氯乙烯塑料输液器可大量吸附NTG溶液，使药物浓度损失40-50％，因而，临床上静脉滴注NTG时应选用特殊的非吸附型输液器。

　　ISDN自1947年问世后，业已成为临床使用最为广泛的长效硝酸酯，其肝脏的首关清除效应明显低于NTG，口服剂型常用，但生物利用度仍较低，约为20-25％。ISDN母药分子的半衰期为50-60分钟，在血中存在时间短，药理学活性很低，在肝脏代谢为两个活性代谢产物2-ISMN和5-ISMN，后者半衰期4-6小时，发挥主要的后续延长的药理学作用(50-60％)，而前者活性较弱，几乎无实际临床意义。

　　ISMN是晚近研制的新一代的长效硝酸酯，1978年开始用于临床，口服后无肝脏的首关清除效应，生物利用度近乎100％。无需经过肝脏代谢，母药直接发挥药理学特性，半衰期长达4-5小时。