自上世纪90年代以来，急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS)的病死率出现了明显的下降，但仍然在30％左右徘徊[1]。目前，ARDS的发病率和治疗费用仍然处于高水平。ARDS的治疗多是支持性的，目的在于提高肺部气体的交换并防止并发症的发生，比如防止院内感染等。
　　近年来有众多研究致力于ARDS新的治疗策略。本文就近年来在ARDS治疗方面新的药物或药物的新的用法进行综述。
　　β受体激动剂：有些临床试验结果显示β受体激动剂能够提高急性肺损伤（acute lung injury，ALI）/ARDS的生理效应。Perkins等在一个临床试验中，40名ALI/ARDS患者被随机分为沙丁胺醇静脉注射组（15mcg/kg /h）和安慰剂组，治疗周期为７天，结果发现，沙丁胺醇治疗组肺水的渗出（９ml/kg对13ml/kg）、气道平台压（24cmH2O对30cmH2O）都出现了降低。在这个实验中没有研究吸入沙丁胺醇的效果。
　　Matthay等在另外的一个临床试验将282个患者随机分为沙丁胺醇吸入组（5mg）和安慰剂组，每天治疗4h，总治疗时间10d。在这个试验中平均脱机时间和病死率均没有差异，沙丁胺醇组出现心率增快，但在两组中心律失常的发生率没有差异。
　　表面活性物质：内源性表面活性物质的作用主要是保持肺泡的表面张力并防止萎陷。另外，表面活性物质还能促进粘液的清除，清除氧自由基，抑制炎症介质的生成。
　　治疗原理：ARDS患者表面活性物质有多种异常情况。许多介质如氧自由基，蛋白酶，脂肪酶，生物活性脂，血清蛋白等的变化都会导致表面活性物质的组分和功能发生改变。在脓毒症的动物模型中，表面活性物质的改变要早于肺损伤的发生，这提示ARDS的发生可能是由于肺泡表面活性物质的功能失活[7-9]。
　　肺泡萎陷在ARDS肺内分流的生理变化中起了重要作用，这也会导致肺损伤程度的放大。ARDS时，表面活性物质的异常使得一些肺泡单位易于萎陷，这就使吸入潮气量较多地进入顺应性好的正常肺区域，如果呼吸机参数没有相应地调整，很可能使没有损伤的肺区域发生过度扩张导致继发性肺损伤[10]。由于只有一部分肺单位参与气体交换，所以ARDS时的肺被称作“婴儿肺”。这部分正常肺常常过度通气，这也是小潮气量通气策略的根据所在。肺泡的不稳定也会导致周期性的肺泡不张（上述提到的肺单位会随着吸入和呼出气体而开放和闭合），产生的剪切力导致肺的继发损伤。
　　外源性的肺泡表面活性物质理论上能极大改善上述状况，因此有许多研究都对肺泡表面活性物质在ARDS中的应用有极大兴趣。
　　临床应用：应用肺泡表面活性蛋白C、人工合成的肺泡表面活性物质、动物表面活性物质冻干粉在动物试验应用时均有效。但应用于ARDS临床试验时，尽管依从度很好，大部分的试验均是多中心、双盲及安慰剂对照的，评价指标包括呼吸机的持续时间和死亡率，结果却显示效果欠佳。
　　在两个多中心、随机、双盲的临床试验中共有448例ARDS病人入组，患者被随机分为标准治疗组和标准治疗联合肺泡表面活性蛋白C治疗组。所有患者在发病24小时内得到了治疗，联合治疗组气管内注入了最高4个剂量的药物。结果显示：肺泡表面活性物质治疗组在治疗的第一个24h内氧和显著提高（氧和指数为检测指标），但在呼吸机治疗天数和死亡率方面两组没有差异。由于治疗终止后试验组氧和的改善没有持续，这也提示更长时间的肺泡表面活性物质治疗也许是有效的。
　　之后对5个临床研究的Meta分析显示，与对照组相比，尽管没有统计学意义，肺泡表面活性物质可能能够提高ARDS时的氧和，但不能降低死亡率。
　　在儿科的临床试验中，气管内注射特制的肺泡表面活性物质(calfactant)能够更快地提高氧和，也能够很好地降低死亡率（19％，安慰剂组为33％）。Calfactant用于成人的临床试验正在进行中[15-16]。
　　这些不同的结果也许是给药方式不同带来的不同临床效果的反应，即机械通气策略的不同、表面活性物质剂量和组分的不同可能会带来不同的疗效。有人此进行了Meta分析。一个分析结果显示表面活性物质的作用与是否含表面活性蛋白无关[17-19]，然而Taut FJ等的Meta分析则显示在对肺炎或吸入导致的重症ARDS进行亚组分析时，表面活性物质联合表面活性蛋白C（SP-C）能够提高氧和并降低死亡率[20]。
　　目前，尚无证据显示表面活性物不能应用于临床实验。但是，目前获得的数据表明更深入的表面活性物质治疗的临床试验最好进行充分论证并获得授权。将来，关于表面活性物质的临床试验对在给药方式和疗效一样要进行充分的设计，并着重关注对炎症和纤维化的疗效上，可能会取得比较理想的结果[21]。
　　吸入血管扩张剂：ARDS的重要标志就是由于通气/血流比值失调和肺内分流引起的重度的低氧血症。吸入血管扩张药物，尤其是一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列环素，能够有选择地扩张通气良好部分的血管，从而提高通气/血流比值，改善氧和，降低肺动脉压。由于这些血管扩张剂在局部起作用，半衰期短，所以全身性的作用很少，不会引起低血压。
　　NO：NO吸入对ALI/ARDS的治疗能起到良好效果已经得到充分证实。
　　临床结果：吸入NO能使ARDS患者受益，但几乎没有证据证明死亡率等重要指标得到改善。两个大的Meta分析（每一个均有超过1200名患者入组）的结果表明，与安慰剂或传统治疗相比，吸入NO治疗能够缓慢、暂时地提高氧和，却不能降低死亡率和减少呼吸机使用天数[25-30]。
　　吸入NO治疗并非能提高所有ARDS患者的氧合。Manktelow C等回顾性研究结果显示脓毒症休克ARDS患者吸入NO治疗的反应较非脓毒症或非休克脓毒症ARDS患者（33％对64％）差。Puybasset L等另一个研究结果显示肺血管抵抗或对PEEP反应良好的患者对吸入NO反应良好。
　　吸入剂量：吸入NO应控制在1.25-40ppm之内，可以连续应用数天甚至数周，中断治疗可能会导致氧合下降或者出现肺动脉高压。然而，Gerlach H等也有证据表明持续吸入NO治疗可能会出现光敏，持续吸入更高剂量NO作用并不会提高。
　　潜在的疗效：NO吸入治疗有许多与纠正通气/血流比值无关的作用，这包括抗炎性能，抗血小板聚集，降低血管通透性的作用。
　　潜在的毒性：NO吸入治疗有许多潜在的有害性。吸入NO可能会产生有毒的自由基，但是目前尚不清楚这些毒性自由基与吸入高浓度氧相比哪个更有害；吸入较高浓度的NO可能会产生高铁血红蛋白和NO2，因此需要经常监测二者的浓度[40]；吸入NO可能会导致肾功能障碍；吸入NO可以引起免疫抑制，理论上可能会导致院内感染的增加；吸入NO可能会导致DNA链断裂和碱基更换，这可以导致基因突变。
　　前列环素(prostacyclin ，PGI2)：吸入PGI2具有和NO相似的生理效应，且不需要复杂的设备。如下图所示，许多研究都提示吸入PGI2可能提高氧和并降低肺动脉压。但这种作用持续时间较短，目前尚不清楚这些作用的临床意义究竟有多大。同样，吸入PGI2并不能降低死亡率[42-43]。
　　总之，吸入血管扩张剂并不能降低ARDS的死亡率。由于目前缺乏足够的证据证明其有效性，吸入血管扩张剂并不能成为ARDS的常规治疗，但可以用于难治性病例及常规方法难以纠正的低氧血症。这可能是将来能证明吸入血管扩张剂有效性的一个研究方向[44]。
　　抗炎治疗：呼吸衰竭本身并不是ARDS主要致死原因[45-46]，然而，呼吸衰竭却延长了患者在ICU的停留时间，这就导致诸如院内感染、多器官功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等并发症的发生，这些并发症最终导致了患者的死亡。
　　对ARDS来讲，控制炎症反应相当重要，否则就可能导致脓毒症或MODS等并发症的发生。持续存在的炎症反应和纤维化与患者的预后密切相关。与存活者相比，ARDS死亡患者的肺泡灌洗液中中性粒细胞和炎症因子浓度更高。同样，抗炎的细胞因子如白介素-10、白介素-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist ，IL-1ra)浓度过低也预示着ARDS患者预后极差[47-50]。
　　基于以上的观察，在ARDS时应用炎症抑制剂可能会促进肺的修复并最终影响其预后。为此，皮质类固醇激素，前列腺素E1和花生四烯酸代谢产物抑制剂都曾被用于ARDS的治疗。
　　皮质类固醇激素：ARDS时全身性性应用皮质类固醇激素已经得到广泛深入地研究和应用。然而，目前非常清楚的是，皮质类固醇激素只在那些激素反应良好的ARDS（如急性嗜酸粒细胞性肺炎）患者中能起到很好的效果，在大多数ARDS中应用的效果并不肯定[51]。
　　在整个上世纪70年代和80年代早期，经验性激素治疗在ARDS治疗中非常普遍。然而之后的研究发现，ARDS时激素治疗可能没有效果甚至可能给患者带来不良后果[52]。
　　在那之后的研究多集中在ARDS纤维增生阶段，偶尔也有研究着眼于难治性ARDS和晚期ARDS。ARDS纤维增生阶段以发热、脓性分泌物、没有炎症表现的肺部渗出为特征。皮质类固醇激素能够减轻肺部炎症反应的特性也使得激素在ARDS中治疗应用的研究能够继续下去[53-54]。
　　在ARDS网组织的的一个随机、双盲的临床实验中，180名难治性ARDS（病程7-28天）患者随机接受甲基强的松龙或安慰剂治疗21天[55]。结果显示：60天和180天死亡率没有区别（分别为29.2 ％对28.6％，31.5％对31.9 ％)；进一步统计ARDS发生后7-13天病程的病人，甲基强的松龙治疗组60天和180天死亡率出现下降（分别为27 ％对36％，27％对39 ％)，但没有统计学意义；在ARDS发生后病程超过14天的病人，甲基强的松龙组60天和180天死亡率明显上升（分别为35％对8％，44％对12 ％)。
　　甲基强的松龙也许能够提高氧和并提高肺顺应性，减少呼吸机使用和休克天数，升高血压，但是也促进了患者神经肌肉无力的发生。
　　其他的一些临床试验发现，在ARDS早期应用皮质类固醇激素也许是有效的。Meduri GU等在另外一个双盲的临床试验中，早期ARDS患者（病程72h）按2：1的比例随机接受皮质类固醇激素（63例）和安慰剂（28例）治疗。皮质类固醇激素治疗组给予甲基强的松龙治疗1mg/kg，最多28天。这个实验中炎症和神经肌肉无力为重点监测指标。结果显示，皮质类固醇激素治疗减少了机械通气的时间，减少了住ICU的时间和ICU内的死亡率（21％对42％）。这个实验的结果是令人振奋的，但由于样本较小而不那么令人信服[56]。
　　一些Meta分析和回顾性研究关于皮质类固醇激素治疗ARDS前景的分析相互矛盾[57-58]。争论的焦点在于激素治疗的时机，治疗的时间，是不是需要逐渐减量，以及对一些小样本的试验结果如何解释。尽管许多研究提示ARDS早期给激素治疗尤其是2周之前给药可能提高存活率，但更多相互矛盾的研究结果还是提示应该进行更多的临床试验来确定皮质类固醇激素治疗ARDS的有效性。
　　他汀类药物：在急性肺损伤的动物模型中，羟甲基辅酶à(HMG-CoA)还原酶抑制剂他汀类药物显示出能减轻血清炎症细胞因子TNF-α和IL-1β的作用，从而减轻了肺间质中的炎症渗出，提高了存活率。Craig TR 等将60例ALI患者随机将分为辛伐他汀治疗组和安慰剂治疗组，应用到停止呼吸机治疗或14天。辛伐他汀治疗组在氧和（PaO2/FiO2 增加为48mmHg对25mmHg）及气道平均压方面（Pplat降低为9.5 cmH2O/kPa对 1.5 cm H2O/kPa）有了明显改善，但没有统计学意义，两组的死亡率没有差别。目前仍然需要大量的临床试验确定他汀类药物治疗ARDS的作用[59]。
　　前列腺素E1（Prostaglandin E1 ，PGE1)：PGE1是一种内源性的、强力的抗炎介质和血管扩张剂，在一定条件下，能抑制中性粒细胞的作用，如过氧化作用，吞噬和趋化性。部分试验结果提示PGE1（如前列地尔，依前列醇等）能通过提高心排量来增加氧的供应[60]。
　　PGE1也有一些副作用，包括低血压，发热，血小板减少，腹泻，心律失常，也可能使氧和恶化，推测是由于V/Q比值失调造成的。ARDS患者血流动力学往往不稳定，这限制了PGE1的使用[61]。
　　Holcroft JW等进行了一个有41名ARDS患者参加的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，结果显示，连续注射7天的PGE1能显著提高患者30天的存活率（71％对35％）[62]。但不幸的是，随后的一个100例样本的临床试验未能重复上述结果。
　　一种新的剂型将PGE1进行双层脂质体包装，可以直接应用到肺泡内，从而避免全身应用的副作用。一个25例患者参加的2期临床试验中，应用PGE1脂质体的患者8天拔管率有了大幅度地提高[63]。3期临床试验时，应用PGE1脂质体的患者氧和提高非常明显，但呼吸机的应用时间没有减少，存活率也没有增加。上述试验中没有全身应用PGE1[64]。
　　PGE1雾化治疗与吸入NO或前列环素作用类似，但应用经验尚少。所有这些药物都缺乏影响ARDS预后的确凿证据[65]。
　　中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：中性粒细胞弹性蛋白酶能够抑制α1抗胰蛋白酶的作用，炎症反应时它的过度释放能导致组织损伤。中性粒细胞弹性蛋白酶被认为在急性肺损伤时的内皮损伤和血管通透性增加方便起了重要作用[66]。
　　西维来司他是一种中性粒细胞弹性蛋白酶竞争性抑制剂。在早期的动物试验和人体实验中都显示能够提高急性肺损伤的预后。然而，在一个有492例机械通气ARDS病人的多中心、随机、对照试验中，西维来司他治疗组和安慰机组在28天死亡率、机械通气时间、呼吸力学方面均无差异[67-68]。
　　花生四烯酸抑制剂：多种脂质介质，如血栓素、白三烯、血小板活化因子和多种前列腺素都被认为是ARDS的致病机制。抑制这些介质本身、抑制其成分代谢或活化理论上能起到较好效果，但对ARDS生化代谢紊乱研究理论的不足阻碍了这些药物的临床筛选。
　　酮康唑：酮康唑是一种抗真菌药物和血栓素A2抑制剂。它能抑制上述多种介质包括血栓素B2和白三烯B4等的表达。几个研究提示预防性应用酮康唑能够减少ARDS的发生。一个有71例危重外科手术患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验发现预防性应用酮康唑能够将ARDS的发生率从31％减少到6％。另一个同样的有54例脓毒症病人参加的临床试验中预防性应用酮康唑能够将ARDS的发生率从64％减少到15％，死亡率也从39％减少到15％。这些证据都增强了将酮康唑作为预防ARDS发生指南性用药的多个研究的信心[69-71]。
　　与此形成对照的是，随后的一个多中心研究将234例认识到36小时内可能发生急性肺损伤的病人随机分为酮康唑治疗和安慰剂治疗组，没有发现两组在死亡率、呼吸机使用时间和病程上的差别，因此不支持酮康唑作为ARDS早期的治疗用药[72]。
　　布洛芬：在猪的脓毒症模型中，应用布洛芬能够减少肺水肿的形成，提高血流动力学参数和氧和[73]。然而，Bernard GR等在一个455例脓毒症患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，应用布洛芬并未减少ARDS的发生率和持续时间，30天存活率在两组之间也没有差别。基于以上原因，目前很少有研究对布洛芬或类似药物在ARDS中的应用感兴趣[74]。
　　抗氧化剂：超氧化物，羟基自由基，过氧化氢，次氯酸等这些氧代谢产物，在ARDS的发生和发展中起了很大作用。这些由中性粒细胞、巨噬细胞、肺的内皮细胞产生的毒性氧化剂，可能对氧的供给产生不良影响。对细胞产生的毒性包括DNA链的断裂，脂质过氧化反应，蛋白变性，还可以促进中性粒细胞的活化。
　　谷胱甘肽：这种抗氧化剂在ARDS时出现减少，细胞内谷胱甘肽迅速降低。抗氧化剂的耗尽增加了肺对氧化损伤的易感性，因此恢复抗氧化物质在体内的浓度成为一种治疗ARDS时吸引眼球的策略。目前有两种药物对恢复谷胱甘肽有作用，N-乙酰半胱氨酸（NAC）和丙半胱氨酸，这两种药物也得到了广泛研究[75]。
　　与动物试验令人鼓舞的结果相比，补充谷胱甘肽的人体试验结果很复杂。Jepsen S等的一个66例ARDS患者的随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示NAC治疗并未提高氧和和降低死亡率。随后的研究显示NAC能修复中性粒细胞的谷胱甘肽水平却不能阻止过氧化物的产生。最后，Laurent T等在一个前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，在46名ARDS患者中对比了NAC、丙半胱氨酸和安慰剂的作用。结果显示，NAC和丙半胱氨酸均能有效恢复谷胱甘肽水平，减少了肺损伤的持续时间，但存活率没有差别，这个结果是目前鼓励大家继续开展这类药物研究的动力之一。当然由于这个试验样本较少，得出的结论仅供参考[76-77]。
　　利索茶碱（Lisophylline）：ARDS病人的游离脂肪酸循环(free fatty acids，FFAs)水平会成倍增加。一些FFAs，尤其是亚油酸，在炎症反应过程中可能被氧化而成为炎症介质。利索茶碱 (1-[5R-hydroxyhexyl]-3,7-dimethylxanthine)无论在ARDS或脓毒症动物模型还是健康志愿者中都能降低FFAs水平。另外，利索茶碱能减少促炎介质如TNFα、IL-1β、IL-6从单核细胞中的释放。
　　尽管利索茶碱的安全性和有效性在动物试验中得到保证，但在一个235例ALI或ARDS患者中随机、对照试验中期被中止了，原因是结果分析显示两组之间在存活率或其他临床终点之间没有差异。有意思的是，这两组的FFAs水平也无差异[78]。
　　食用油的补充：有证据证明ARDS患者能从食用油的补充中受益，也许是由于抗炎物质能从花生四烯酸代谢中受益。
　　Gadek JE等在一个98名ARDS患者的临床试验中，患者随机分为接受标准的鼻饲或联合二十碳五烯酸(EPA)和γ-亚麻酸（GLA）治疗。结果显示联合治疗组氧和更好，连续肺泡灌洗液中的白细胞水平更低，在ICU停留时间和呼吸机治疗时间也更短[79]。
　　另一个100名患者同样的试验中，发现联合治疗组在肺的静态顺应性和呼吸机持续时间上也有明显改善[80]。
　　然而不幸得是，最近的研究则显示食用油的补充对ARDS患者没有什么改善[81]。将来需要进一步的试验研究这些矛盾的结果是由于试验设计、治疗组合的不同还是补充剂量的不同造成的。
　　总结：
　　控制ARDS的办法都是支持性的，目的在于保证氧和并防止并发症的发生。一些有潜力的ARDS治疗的特殊方法也研究了很多，然而，没有充足的证据证明其临床有效性，因此，也不推荐用于常规治疗。
　　静脉注射沙丁胺醇能减少肺水和气道压力。然而，在β受体激动剂被正式推荐用于治疗ARDS前，许多重要的临床指标如死亡率，机械通气时间，ICU停留时间等需要更多的临床试验来证实其有效性。
　　外源性肺泡表面活性物质，吸入NO或前列环素，能提高生理参数（如氧和），然而它们同样没有足够的证据证明其临床疗效（如降低死亡率等）。
　　目前的研究尚不能证明应用皮质类固醇激素能增加ARDS患者生存率。然而，糖皮质激素在ARDS中的作用可能与疗程、剂量、应用时机有关。为确定糖皮质激素在ARDS治疗的作用，进一步的研究是必要的。
　　后来的试验未能重复早先的研究来证实应用前列腺素E1、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、补充谷胱甘肽药物或花生四烯酸抑制剂等能改善生存率等ARDS重要的临床结果。
　　众多研究表明，补充食用油可能在抗炎，改善氧合，呼吸力学，减少ARDS患者机械通气时间等方面起一定作用，但需要进一步研究来确认这些发现，并确定其可能发挥什么作用。
　　必须指出的是，本文综述的治疗ARDS的方法目前尚无一种具有持久和确切的效果。对ARDS治疗方法的研究受很多因素的影响而呈现不确定性，比如疾病严重程度的不同，病人遗传性的不同，ARDS预处理的不同，这些都严重混淆了临床试验的可靠性，即使是完全随机的临床实验。