现在家长对儿童夜间打鼾、憋气比较重视,以前治疗主要是手术切除肥大的腺样体扁桃体,今年来鼻用激素逐渐应用于临床取得一定疗效,故我撰写论文总结这方面经验。
一、资料与方法
1、检索策略
通过计算机检索Pubmed数据库、中国生物医学文献光盘数据库( CBMdisc)、中国知网全文数据库(CNKI)等中英文数据库的相关文献进行检索,并结合文献追溯、网上查询( www.metstr.com;www.cnki.net)的方法获取全文。检索国内外文献自2000年1月至2014年8月期间所有相关的随机对照研究、病例对照研究或队列研究。中文检索词为“儿童”,“睡眠呼吸暂停”,“鼾症”,“呼吸紊乱”,“腺样体”,“鼻用激素”,“布地奈德”,“糠酸莫米松”,“倍氯米松”,“氟替卡松”;英文检索词为“children”, “sleep apnea”,“sleep disorder”,“snoring” ,“adenoid/adenoidal”,“nasal”,“intranasal” “corticosteroid”,“steroid”,“ Glucocorticoid”,“fluticasone”,“mometasone”,“budesonide” ,“beclomethasone”。
2、献纳入标准
(1)研究类型
根据牛津循证医学中心治疗和不良反应类研究的证据分级标准,首选多个随机对照的系统评价和单个大样本的随机对照试验;其次选择队列研究的系统评价和单个队列研究,病例对照研究,逐级降低。本文选择2000年1月1日至2014 年8 月31日期间公开发表的、并提供原始数据的所有中文及英文随机对照研究、病例对照研究或队列研究;研究的主要目的是鼻用激素治疗儿童OSAHS。
3、研究对象
(1)患者术前经多导睡眠监测(PSG)确诊为儿童OSAHS,术后需应用PSG复查疗效;
(2)患者无其它系统性疾病,治疗前1月内无上呼吸道感染,急性扁桃体炎等急性病史,1月内无应用激素史,无激素过敏史;
(3)患者为小于18岁患者,国籍、性别、来源不限制。
4、 干预措施
应用鼻用激素治疗,包括布地奈德、糠酸莫米松、倍氯米松、氟替卡松等各种鼻用激素。
5、 观察指标
采用呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI)作为客观评价指标。
6、排除标准
(1)同期行联合用药的研究;(2)个案报道、经验总结、理论讨论、综述、摘要等临床证据水平分级较低的文献;(3)评估时间小于1个月或失访人数超过10%;(4)无法提供有效实验数据的文献;(5)重复性试验中,发表较早或样本量较小的文献;
7、文献质量评价与资料提取
通过阅读文献的标题和摘要进行初筛,而后阅读全文进行二次筛查,最终根据纳入标准决定文献是否纳入。对每篇纳入文献进行相关资料的提取:第一作者、年限、平均年龄、样本大小、治疗方案、随访时间等资料进行提取。数据进行多次核对,确保准确性。以上过程由两名研究者独立完成,意见不同时通过讨论或第三研究者协助解决。
(1)统计分析方法
采用Meta 分析软件Review Manager 5.3.4 进行计算,连续变量采用加权均数差(WMD) ,效应量以95% CI 表示并绘制森林图, 以P <0.05 为差异有统计学意义。纳入的试验进行异质性检验,若异质性检验提示无显著异质性,则采用固定效应模型,否则需进一步分析其原因,如各纳入试验临床情况一致,则选用随机效应模型。如果研究存在明显临床异质性时,仅做描述性研究。
二、 结果
1、文献检查结果及评价
共检出43篇英文文献和21篇中文文献,其中可能符合纳入标准的共23篇。进一步阅读全文后,英文文献中13篇被排除,其中8篇未应用PSG检查,3篇研究对象为成人,2篇为综述。11篇中文文献因均未行PSG检查而全部排除。最终纳入英文文献3篇[6-8], 2篇英文文献为随机对照采用双盲研究,1篇为病例对照研究。共涉及88例研究对象。
2、患者一般资料及治疗方式
下表显示了3项研究中患者的一般情况。患者年龄集中在3至9岁之间。一项[6]采用氟替卡松治疗,二项[7,8]采用布地奈德治疗,治疗周期为4-6周。三项研究都在治疗开始后6周复查短期疗效,一项[7]在治疗结束后8周行第二复查,另一项[8]在治疗结束后9个月复查了中长期疗效。
3、疗效分析
图示I2=98%,说明各研究间异质性比较明显,结果示治疗后加权平均AHI变化明显〔WMD = 4.07,95% CI (0.00,8.14) ,P<0.00001〕。结合三项研究都提示治疗后患者平均ahi下降,有统计学意义(p<0.05),故认为鼻用激素治疗有效。进一步分析各研究异质性差异性大的原因可能与选择的患者病情程度不同有关。brouillette等[6]选择患者的标准为符合OSAHS的儿童,而临床上病情越重的OSAHS患儿治疗需求越强烈,故该组术前平均AHI为(10.7±2.6)次/h。Kheirandish-Gozal等[7]明确选择轻度OSAHS患儿(3.7±0.3) 次/h为研究对象,而Alexopoulos等[8]病例排除AHI>10次/h的患者,故术前平均AHI为(5.2+2.2)次/h,病情程度介于上述两项研究之间。也说明鼻用激素可能对轻、中、重度儿童OSAHS患者都有一定疗效。
Kheirandish-Gozal等[7]研究发现治疗结束时,48名参与治疗的OSAHS患儿中,26例(54.1%)达到临床治愈,即AHI<1,其余病例也有不同程度减轻。而治疗结束8周后25人保持了最初疗效。Brouillette等[6]的研究显示鼻用激素治疗后激素组46%,对照组75%选择了手术治疗。应用鼻用激素主要副作用是鼻出血,腹泻和或伴有呕吐[7,8],但因症状轻,均未停止治疗。
三、讨论
腺样体肥大是儿童OSAHS的主要病因之一[1],而腺样体肥大部分原因是生理性的,而更多的原因是患儿反复上呼吸道感染,存在过敏性疾病等因素。Modrzynski等[9]调查发现有变应性鼻炎、哮喘等过敏性疾病的患儿40.4%存在腺样体肥大,所以儿童OSAHS患者多伴有鼻阻、流涕、打喷嚏等鼻部症状。上世纪70年代后鼻用激素被广泛应用于鼻炎尤其是变应性鼻炎的治疗中,取得良好的效果。1995年Demain等[10]等报道了应用鼻用激素治疗腺样体肥大患者,可明显缩小腺样体体积,此后相关研究逐渐开展。2005年Goldbart等[11]检测发现儿童OSAHS患者的扁桃体及腺样体中均有糖皮质激素受体(GR),且以有功能的α亚型为主,为鼻用激素治疗腺样体肥大提供了理论依据。2009年Kheirandish-Gozal等[12]研究发现在体外,布地奈德、氟替卡松、地塞米松等激素均可抑制切除下来的、儿童OSAHS患者扁桃体腺样体细胞的增殖,其中以氟替卡松作用最明显。2011年Esteitie等[13]对24名儿童OSAHS患者术前进行分组,13名患者术前应用氟替卡松治疗2周,另11名患者作为对照组,术后检测切除的腺样体,结果显示激素组腺样体中促炎细胞因子和白介素6较对照组明显减少(P<0.05),说明鼻用激素对腺样体组织有明确的抗炎作用。这些研究都提示鼻用激素治疗腺样体肥大的可行性。
目前应用鼻用激素治疗儿童OSAHS虽短期疗效明显,但也存在许多问题:1、尚未形成固定的治疗方案,目前药物选择比较多,如糠酸莫米松、布地奈德和丙酸倍氯米松等。各种激素或同种激素治疗时间,每次用量都不尽相同[3,6-8]; 2、适应证问题,上述研究都有部分患者治疗无效,或疗效有限[6-8]。但研究者并未给出具体解释,说明目前研究分组比较粗糙,未充分考虑腭扁桃体大小、颌骨发育情况、变应性鼻炎、体重指数等对治疗结果的影响,如2009年Costa[14]发表的meta分析文章显示,扁桃体腺样体切除手术治疗肥胖的儿童OSAHS患者疗效较差,说明体重指数影响儿童OSAHS疗效。Brouillette等[6]的研究也显示,鼻用激素治疗后仍有46%的患儿选择手术治疗,说明鼻用激素如只能减轻或只能短期内减OSAHS症状,最终患者仍将手术治疗;3、疗效保持问题,如Kheirandish-Gozal[7]报导疗效至少可持续8周,但8周以上如何是个未知数,目前缺乏长期随访资料。
四、结论
有限资料显示,鼻用激素可改善儿童OSAHS患者临床症状,但目前各研究样本量都较小。缺乏高质量、多中心的随机临床对照试验,也缺乏长期疗效观察,故结论说服力有限,有待进一步研究。
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