迷走神经刺激器

　　迷走神经刺激器(VNS)是一种用来辅助治疗药物难治性癫痫和抑郁症的微型可植入式器件。通常由脉冲发生器、螺旋电极、柔性导线和体外控制设备。脉冲发生器放置在左锁骨中线下方皮下组织，螺旋电极缠绕在迷走神经上，柔性导线被埋在皮下隧道，连接着螺旋电极和脉冲发生器，体外控制设备用于设定刺激参数。刺激参数设定之后，通过脉冲发生器间断地发射电流脉冲刺激迷走神经，迷走神经兴奋传递到孤束核被处理后传播到大脑不同区域，从而达到治疗神经性疾病的目的。

　　1、迷走神经作用机制

　　迷走神经是第十颅神经，它产生于延髓并且同时携带传入传出纤维。迷走神经传入纤维连接到孤束核进而与中枢神经系统的其他脑区相联系。虽然目前并不了解迷走神经刺激是如何调节情绪和控制癫痫发作的，但是研究者们已经提出了包括改变由孤束投射到蓝斑的去甲肾上腺素释放，提高与迷走神经刺激相关的抑制GABA水平，通过网状激活系统抑制异常的皮层活动等作用机制。

　　2、发展历程

　　1997年美国食品和药物管理局(FDA)批准使用迷走神经刺激器(VNS)作为药物难治性癫痫的辅助治疗手段，2005年FDA批准使用VNS治疗难治性抑郁症。

　　虽然美国精神病学协会已经批准使用迷走神经刺激器治疗难治性抑郁症，但对于这项批准仍存在争议。据达拉斯德克萨斯大学西南医学中心精神病学系副主席John Rush医生所言，迷走神经刺激器试验研究结果表明：根据汉密尔顿抑郁量表，有40％的患者病情改善了50％以上(参考文献中应列在最后)。许多其他的研究也证明，迷走神经刺激器对于抑郁症的治疗是切实有效的。但是这些临床研究结果并没有在不携带设备的患者身上做随访对比验证。在唯一的随机对照试验中，相比于有植入设备的患者在没有开启刺激的情况下，VNS在疗效并未显著增加。

　　Charles E.Donovan在迷走神经刺激治疗难治性抑郁症的研究性试验研究课题中撰写了《走出黑洞――迷走神经刺激和抑郁症的患者指南》

　　3、刺激方法

　　1)直接迷走神经刺激

　　这是目前迷走神经刺激治疗唯一广泛使用的方法，它需要通过手术将迷走神经刺激器植入体内。
Cyberonics公司生产的迷走神经刺激器由脉冲信号发生器、带有电极的导线系统和将导线固定到迷走神经的固定夹组成。其中，脉冲信号发生器是用钛壳封装的，大小与怀表相当，并且以锂电池为能源。脉冲信号发生器的电池寿命在1到16年不等，具体取决于所发送信号的强度、脉宽、刺激神经的时间间隔以及刺激频率等。

　　Cyberonics公司的迷走神经刺激器一般通过门诊手术来进行植入。手术流程如下：在胸部左上角做一个切口，将脉冲信号发生器植入到锁骨下左胸部的小“袋”内。在颈部做第二切口，从而外科医生可以接近迷走神经。然后外科医生将导线缠绕到迷走神经的左侧分支，并将电极连接到发生器。一旦成功植入，脉冲信号发生器就会以规则间隔向迷走神经发出电脉冲。由于右迷走神经会影响心脏功能，刺激它将会损伤心脏，因此只能刺激左迷走神经。

　　2)经皮迷走神经刺激(t-VNS)

　　这种方法可以不进行外科手术对迷走神经进行刺激，利用电脉冲刺激迷走神经分支具有皮肤表征的部位，例如耳朵。需要指出的是，鼻甲也一直作为经皮迷走神经刺激(t-VNS)的靶点。

　　4、迷走神经刺激的其他疾病治疗

　　Kevin J. Tracey发现，通过抑制促炎性细胞因子的产生，迷走神经刺激器可以抑制炎症。从而迷走神经刺激可以用于治疗诸如关节炎、结肠炎、局部缺血、心肌梗死、充血性心力衰竭等炎性疾病。在迷走神经当中传输的动作电位激活了炎性反射传出臂，即集中于脾脏以抑制巨噬细胞所产生的TNF和其他促炎性细胞因子的神经回路。该传出电弧也被称为胆碱能抗炎通路。由于这种策略以抑制TNF和其他促炎性细胞因子释放为目标，因此可以使用迷走神经刺激代替抗炎抗体来治疗炎症。

　　2011年在《科学》发表的一项研究(Sept 15, 2011 DOI: 10.1126/science.1209985)证明，由于迷走神经刺激所导致的脾内乙酰胆碱合成的T细胞的存在，可以抑制炎症反应/TNF-α。

　　5、其他用途

　　由于迷走神经与许多不同的功能和脑区域相关联，因此研究者正在进行关于迷走神经刺激器在其他疾病上治疗的科研工作。这些疾病包括：各种焦虑症、阿兹海默症、偏头痛、纤维肌痛、肥胖症、耳鸣、酒精成瘾、心房颤动、孤独症、暴食症、燃烧引起的器官功能障碍、慢性心力衰竭、慢性顽固性呃逆、病态人格障碍、冠状动脉疾病、婴儿严重肌阵挛性癫痫(又称Dravet综合征，属于难治性癫痫综合征的一种类型)、突发性晕眩或无力、中暑、肠上皮屏障破裂、儿童期弥散性慢棘―慢波癫痫性脑病(又称Lennox-Gastaut综合征，是一种特殊的癫痫综合征)、老年人群情绪障碍、心肌炎、多发性硬化症、强迫症、外周动脉闭塞疾病、老年患者术后认知功能障碍、Rasmussen脑炎、严重精神疾病、败血症、瞬态局灶脑缺血、创伤失血性休克、创伤性脑损伤、内脏疼痛反应情感记忆等。

　　用于治疗抑郁症的其他脑部刺激技术包括电休克疗法(ECT)和经颅微电流刺激疗法(CES)。脑深部刺激治疗抑郁症的研究正在进行;经颅磁刺激(TMS)治疗抑郁和癫痫;加州大学洛杉矶分校正在进行三叉神经刺激(TNS)治疗癫痫的研究。

　　6、副作用

　　1)心脏病

　　据报道，在装置的植入期间进行导线测试将会引起心律失常以及迟发心血管不良反应。

　　2)睡眠呼吸中止症

　　研究表明带有迷走神经刺激器(VNS)植入物的患者在睡眠期间会间歇减少呼吸流量。这似乎是由于增加迷走神经张力时，迷走神经的控制措施会超过心跳。在儿科和成年患者人群中已经发现了与迷走神经刺激器(VNS)相关的临床显著睡眠呼吸障碍。大多数接受VNS治疗的患者，其术后呼吸暂停低通气指数(AHI)都有所增加，大约1/3的患者出现了轻度阻塞性睡眠呼吸暂停，而少数患者出现与VNS相关的重度阻塞性睡眠呼吸暂停。通常可以采用如下措施减轻这类阻塞不良反应：减少VNS刺激的频率和强度;使患者在睡眠时采用非仰卧位;运用气道正压通气。

　　将带有VNS植入物的癫痫患者中出现的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)症状筛选出来也很重要，因为对未经确诊和治疗的OSA症状进行充分治疗将可能更好地控制癫痫。

　　对于因植入迷走神经刺激器(VNS)而产生阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)现象的患者而言，植入迷走神经刺激器是有一定风险的。因此，需要在术后对OSA症状的出现进行临床筛选。持续气道正压通气(CPAP)对于植入VNS后出现OSA现象的患者是一种可行的治疗方案。其他方案还有，增加迷走神经刺激器的持续刺激时间或刺激频率。随着越来越多的OSA现象和进行手术的患者数量的增加，对因植入迷走神经刺激器而产生的阻塞性睡眠呼吸暂停症状进行恰当的诊断和治疗是非常重要的。

　　如果术后患者出现大声打鼾、间歇呼吸停止、行为改变、疲劳或嗜睡等症状，这将提醒患者及其家属可能已经出现了阻塞性睡眠呼吸暂停。但这些现象不易发现，因此通常需要通过睡眠研究(诊断多导睡眠图)来诊断阻塞性睡眠呼吸暂停现象的出现。事实上，患者多为儿童，存在着相关认知缺陷，从而使不通过睡眠研究诊断OSA症状更加困难。

　　迷走神经刺激器会引起上级和喉返神经刺激，并且会产生语音变更(66％)、咳嗽(45％)、咽炎(35％)、喉咙痛(28％)、声嘶(非常罕见)、症状明显的喉肌痉挛和上呼吸道阻塞(罕见)等问题。另外，在刺激时期还可能出现肌张力增加(大概在上身)。由于左侧迷走神经的心脏传出纤维按比例减少，将迷走神经刺激器放在这一边可能会减少由迷走神经刺激而产生的心律失常现象，但是却不能很好的控制可逆的缓慢性心律失常。其他非特异性症状包括头痛、恶心、呕吐、消化不良、呼吸困难和感觉异常。

　　在美国进行的关于迷走神经刺激器治疗癫痫的随机对照实验表明，使用特定迷走神经刺激器的患者中有1/3癫痫发作次数增加，其中17％的患者增加了25个百分点以上。在每个研究中都有患者增加100个百分点以上。在E05研究中，范围上升到234个百分点，而在E04的研究中，最大范围甚至上升到680个百分点。