干细胞移植治疗消化系统疾病

　　1、什么是肝硬化?

　　肝硬化是各种原因所致的肝脏慢性、进行性的弥漫性改变。在病理组织学上有广泛的肝细胞变性、坏死、再生及再生结节形成，结缔组织增生及纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬而发展成为肝硬化。它是各种肝损伤共同的终末阶段，是由多种原因引起的肝纤维化发展而来。由于肝硬化早期经过积极防治后可以逆转或不再进展，而晚期将严重影响患者的生活质量，甚至危及生命，因此，积极进行肝硬化的防治非常重要。

　　2、肝硬化是如何分类的?

　　(一)病毒性肝炎后肝硬化:

　　病毒性肝炎 乙型病毒性肝炎与丙型、丁型肝炎可以发展成肝硬化。急性或亚急性肝炎如有大量肝细胞坏死和纤维化可以直接演变为肝硬化，但更重要的演变方式是经过慢性肝炎的阶段。甲型和戊型肝炎一般不会引起肝硬化。肝炎引起的肝硬化多数表现为大结节性肝硬化。如果病程缓慢迁延，炎性坏死病变较轻而均匀，少数病例也可表现为小结节性肝硬化。从病毒性肝炎发展至肝硬化的病程，可短至数月，长达20～30年。

　　(二)酒精性肝硬化:

　　肝硬变是肝细胞弥漫性变性坏死伴结节形成、肝脏广泛纤维化的慢性疾病。它不是一个独立性疾病、而是由于一种或多种损伤性因素长期或反复地损伤肝实质，致使肝细胞弥漫性变性、坏死和再生，肝脏结缔组织弥漫性增生，最后导致肝小叶结构破坏和重建、肝脏血液循环障碍的一种病变。

　　(三)代谢性肝硬化:

　　遗传和代谢疾病 由遗传性和代谢性疾病的肝脏病变逐渐发展而成的肝硬化，称为代谢性肝硬化。

　　1、血色病(hemochromatosis)系由铁代谢障碍，过多的铁质在肝组织中沉着所引起的肝硬化。多数病例呈小结节性肝硬化，晚期病例亦可表现为大结节性肝硬化。临床上主要有肝硬化、糖尿病、皮肤色素沉着及性腺萎缩等表现，均系含铁血黄素沉着于脏器和组织所致。

　　2、肝豆状核变性(hepato-lenticular degeneration)或称Wilson病，多见于青少年，由于先天性铜代谢异常，铜沉积于肝脑组织而引起的疾病，其主要病变为双侧脑基底核变性和肝硬化，临床上出现精神障碍，锥体外系症状和肝硬化症状，并伴有血浆铜蓝蛋白降低，铜代谢障碍和氨基酸尿等，本病为大结节性肝硬化。

　　3、半乳糖血症 为婴幼儿及少年疾病。由于肝细胞和红细胞内缺乏半乳糖代谢所需的半乳糖-1-磷酸-尿苷酰转换酶，以致大量半乳糖-1-磷酸和半乳糖堆积在肝细胞，造成肝脏损害，并可致肝硬化，此病多属小结节性肝硬化。其临床表现为呕吐、腹泻、营养不良、黄疸、腹水、白内障、智力迟钝、半乳糖血症、半乳糖尿和氨基酸尿等。

　　4、纤维性囊肿病或粘稠液阻塞症(mucoviscidosis)肝脏常有脂肪变和纤维化，胆道被嗜酸粘液阻塞而发生淤胆、胆管扩张和扭曲。肝脏多呈大小结节混合性肝硬化。少数病例可有门静脉高压症和食管静脉曲张出血。

　　5、α1-抗胰蛋白酶缺乏症 α1-抗胰蛋白酶是由肝脏合成的低分子糖蛋白，占血清α1-球蛋白80％～90％。本症多见于小儿，偶见于成人，其发病机理还不清楚，临床表现为慢性肝炎、肝硬化，其病理表现为小结节或大结节性肝硬化。

　　6、糖原贮积病 只有第4型糖原贮积病(又名Anderson病)伴有肝硬化，多见于儿童。由于缺乏淀粉-(1，4，1，6)-转葡萄糖苷酶而致肝细胞内有大量糖原贮积。临床表现肝呈大结节状进行性肿大，常伴有脾肿大、黄疸和腹水，因肝硬化病变呈进行性加重，最后可有肝功能衰竭。

　　7.酪氨酸代谢紊乱症 或称酪氨酸血症(tyrosinemia)是由酪氨酸代谢紊乱所引起。肝硬化，低磷酸血症引起的佝偻病，多发性肾小管回吸收缺陷，血和尿中酪氨酸浓度增高为其临床特征。

　　(四)胆汁性肝硬化:

　　肝脏瘀血 慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄性心包炎和各种病因引起的肝静脉阻塞综合征(Budd-Chiari综合征)，均可使肝内长期瘀血、缺氧，而导致肝小叶中心区肝细胞坏死、萎缩和消失，网状支架塌陷和星芒状纤维化，称瘀血性肝硬化。

　　由心脏引起的肝硬化也称为心原性肝硬化，在形态上呈小结节性肝硬化。这类肝硬化均有肝脾肿大，肝功能损害可不严重，但也可表现为轻度黄疸，溴磺肽钠试验阳性，血清白蛋白量减少和腹水等。

　　原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性胆汁淤积性肝病，PBC病变特点为肝内小胆管进行性破坏和非化脓性炎症，最终可形成肝硬化。本病从出现症状至确诊的时间平均为8个月，最长5年;90％以上患者为女性，发病年龄多见30～70岁。皮肤瘙痒往往是最早出现的临床表现，一半以上的患者有此症状，一旦发生一般难以自然消失，此时却常被患者或临床医生误为皮肤病而不被重视，直至出现皮肤和巩膜黄染，才想到肝病可能，但由于多数医院缺乏相关辅助检查，确诊仍较困难。黄疸通常在瘙痒发生6个月以后出现，约1/4患者二者可同时出现，但极少发生在瘙痒以前。随着病程进展，胆汁分泌障碍使得脂类物质在肠道内消化与吸收减少，患者可出现脂肪泻、体重减轻、乏力及脂溶性维生素A、D、K和钙吸收不良，长期可导致骨质减少，出现骨痛、自发性椎体压缩性骨折。终末期患者因肝硬化可有脾大、蜘蛛痣、腹水、下肢水肿及近端肢体肌肉萎缩等临床表现。

　　(五)中毒性肝硬化:

　　化学毒物或药物长期服用某些药物如双醋酚酊、甲基多巴、四环素等，或长期反复接触某些化学毒物如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎，最后演变为肝硬化。

　　(六)营养不良性肝硬化:

　　营养不良 营养失调与肝硬化的关系尚未明确。动物实验证明食物中长期缺乏蛋白质、维生素B族、维生素E和抗脂肝因子(主要是胆碱)等，能引起脂肪肝，肝细胞坏死，直至肝硬化。营养不良导致肝硬化的机理可能为：①缺乏含胱氨酸的蛋白质时则半胱氨酸及谷胱甘肽来源减少，使肝细胞内酶的生成与其活性受到影响，肝细胞因而受各种因素的损害而发生变性坏死。②胆碱是趋脂物质，在肝内能与中性脂肪合成磷脂，使肝内脂肪易于氧化而被利用。如果胆碱或合成胆碱所必需的蛋白质缺乏，脂肪将堆集于肝细胞内而成为脂肪肝。肝细胞脂肪变性可降低肝细胞对各种有害因素的抵抗力，也可因细胞体积增大，互相挤压并压迫肝血窦，逐渐造成缺血坏死，纤维组织增生直至肝硬化。

　　(七)不明原因性肝硬化:

　　隐原性 所谓隐原性肝硬化不是一种特殊的类型，而是由于病史不详，组织病理辨认困难等原因未能查出病因。其中部分病例可能与隐匿性无黄疸型肝炎有关。

　　3、那些病因可以引起肝硬化?

　　引起肝硬化的原因很多，在国内以病毒性肝炎最为常见，在欧美国家则以酒精 中毒最多见。

　　(1)病毒性肝炎：

　　甲型和戊型肝炎一般不会引起肝硬化。慢性乙型与丙型、丁 型肝炎易发展成肝硬化。急性乙型肝炎病毒感染者有10％―20％发生慢性肝炎，其
中又有10％―20％发展为肝硬化。急性丙型肝炎约一半以上患者发展为慢性肝炎，其中10％―30％会发生肝硬化。丁型肝炎病毒依赖乙型肝炎病毒方能发生肝炎，有
部分患者发展为肝硬化。

　　(2)慢性酒精中毒：

　　近年来在我国有增加趋势。其发病机制主要是酒精中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害。长期大量饮酒导致肝细胞损害，发生脂肪变性、坏死、肝脏纤维化，严重者发生肝硬化。导致肝硬化的酒精剂量为：平均每日每千克体重超过1克，长期饮酒10年以上。

　　(3)寄生虫感染：

　　血吸虫感染可导致血吸虫病，治疗不及时可发生肝硬化。

　　(4)胆汁淤积：

　　长期慢性胆汁淤积，导致肝细胞炎症及胆小管反应，甚至出现坏死，形成胆汁性肝硬化。

　　(5)遗传和代谢疾病：

　　由遗传性和代谢性的肝脏病变逐渐发展而成的肝硬化，称为代谢性肝硬化。例如由铁代谢障碍引起的血色病、先天性铜代谢异常导致的肝豆状核变性。

　　(6)药物性或化学毒物因素：

　　长期服用某些药物，如双醋酚汀、辛可芬、甲基
多巴等可导致药物性肝炎，最后发展为肝硬化。长期接触某些化学毒物，如四氯化碳、砷、磷等可引起中毒性肝炎，发展为肝硬化。

　　4、肝硬化的主要并发症有哪些?

　　(1)肝性脑病。是常见的死亡原因，表现为精神错乱，定向力和理解力减退，嗜睡，终至昏迷。

　　(2)上消化道大量出血。多是由于食管-胃底静脉曲张破裂，也可因消化性溃疡、门脉高压性胃粘膜病变、出血性胃炎等引起，常表现为呕血与黑便，出血量不多，可仅有黑便;大量出血，则可导致休克并诱发腹水和肝性脑病，甚至休克死亡。

　　(3)感染。常见的是原发性腹膜炎，可表现为发热、腹痛与腹壁压痛和反跳痛，血白细胞可有增高，腹水混浊，腹水培养有细菌生长。

　　(4)原发性肝癌。在出现短期内病情迅速发展与恶化，进行性肝肿大，无其他原因可解释的肝区痛，血性腹水，长期发热，甲胎蛋白(AFP)持续性或进行性增高，B超、CT等影像学检查发现肝内占位性病变者，应特别警惕肝癌的发生。

　　(5)肝肾综合征。肝硬化合并顽固性腹水且未获恰当治疗时可出现肝肾综合征，其特点为少尿或无尿、氮质血症、低血钠与低尿钠。

　　上述是肝硬化常见的并发症，一旦出现这些并发症，要尽快尽早就医，特别是到大型的专科医院以得到及时恰当的治疗。

　　5、哪些肝病患者适合做干细胞移植?

　　一般而言，中毒性、炎症性以及慢性损伤性肝脏疾病，早中期肝硬化，难治性低蛋白血症，反复发作黄疸等患者，都适合直接接受干细胞移植治。

　　但是以下几种情况需要注意分别对待：肝硬化终末期合并严重并发症如严重消化道出血、严重肝昏迷的患者;恶性肿瘤患者的生命体征如呼吸、血压、脉搏不稳，或合并严重感染的患者;心、肺、肾等脏器功能衰竭的患者;严重出血倾向、凝血功能极差(PTA<35％)的患者;合并严重并发症(昏迷，大量腹水并腹膜炎)的患者;年龄大于65岁及小于20岁患者。

　　以上情况有的本身不适合做干细胞移植治疗，有的则需要进行综合预处理和治疗后看情况而定。

　　6、干细胞移植如何治疗肝硬化?

　　干细胞移植是近年发展起来的新技术，其方法是从肝硬化患者身上抽取少量骨髓，或在无菌条件下收集脐血(通常作为废弃物)，再用高科技手段分离，提取干细胞，再将分离出来的干细胞经肝动脉注入肝脏，移植即告完成。其基础原理是基于干细胞有着很强的“因地分化”特征，就是在什么样的环境条件下干细胞就分化成什么样的细胞。因此肝脏疾病在接受干细胞移植后，病肝细胞数量可以得到恢复，病肝组织结构可以得到修复，肝组织的功能得以改善，从而明显提高患者生命质量，进而延长患者寿命。由于移植体可自体采集，避免了其他方式移植可能出现的排异反应;移植过程相对简便，而且不涉及伦理道德等问题。

　　7、什么是溃疡性结肠炎?

　　溃疡性结肠炎〔简称溃结〕是大肠的表浅性、非特异性炎性病变，最常累及直肠和乙状结肠，也可侵犯全部结肠甚至波及末端回肠，病变主要在粘膜及粘膜下层，有广泛充血、水肿、出血、糜烂和表浅小溃疡，或融合成大溃疡，少数病变严重者，溃疡可达肌层，甚至可以并发穿孔;炎症剧烈时，结肠可明显扩大，导致所谓“中毒性巨结肠”。溃疡间的粘膜增生可形成增生性息肉，但无炎性肉芽肿形成;肠管可因炎症及纤维化而使结肠袋消失、变形缩短，但很少引起狭窄和瘘管。

　　8、干细胞移植治疗溃疡性结肠炎有哪些优点?

　　骨髓干细胞转分化为结肠黏膜干细胞的前提是外周血循环中要有足够量的骨髓干细胞， 才能保证到达病变结肠黏膜并在结肠微环境中转化。生理情况下，外周血循环中骨髓干细胞数量很少， 只能维持机体生理更新需要， 当溃疡性结肠炎隐窝坏死严重导致原本极少的结肠黏膜干细胞大量减少时则无法满足需要. 因此，
利用骨髓干细胞动员剂-粒细胞集落刺激因子等大幅提高循环中的干细胞数量，以便随血循环到达病变结肠， 在结肠微环境中，受诱导进行增殖和转分化为结肠黏膜干细胞和结肠黏膜上皮细胞， 增强机体对病损黏膜的修复能力，促进溃疡愈合，恢复其正常的生理功能。而且，利用自体骨髓干细胞治疗时可不必进行结肠黏膜干细胞(数量少， 缺乏特异标志)的分离和扩增，骨髓干细胞的增殖和转分化在结肠组织微环境中可自行完成。进行自体骨髓干细胞动员治疗溃疡性结肠炎，还将克服异体移植供体来源少和排斥反应的问题，相当于安全、方便的进行了骨髓干细胞的“自我移植”，临床意义重大，应用前景广阔。