甲状腺激素抵抗综合征也称甲状腺激素不应症或甲状腺激素不敏感综合征，1967年由美国Refetoff首先报道，故又称Refetoff综合征。本病多数以家族性发病为特点，少数呈散发性。大都在儿童和青少年发病，年龄最小的为新生儿，男女性别均可患病临床表现血清游离T4
(FT4)和游离T3
(FT3)持续升高，同时促甲状腺激素(TSH)正常，患者没有药物、非甲状腺疾病和甲状腺激素转运异常的影响。最特异的表现是给以患者超生理剂量甲状腺激素后，不能抑制升高的TSH下降到正常水平，同时也没有外周组织对过量甲状腺激素的反应。其病因可能为甲状腺激素受体或受体后缺陷使甲状腺激素作用减低，产生一系列的病理生理和临床表现。

　　流行病学

　　SRTH至今国外已报道500余例，中国报道例数较少。由于甲状腺激素抵抗常常是先天性疾病，在出生时就有表现，常规筛查新生儿甲状腺功能，可以发现这种疾病。关于SRTH确切的发病率不清楚，虽然甲状腺疾病女性多于男性，但SRTH在男女性别是相等的。由于甲状腺激素抵抗多数是基因突变和遗传有关家族性发病占75％～85％，散发病例占15％～25％，真正后天获得性SRTH是极罕见的，有些作者对一些后天性获得性SRTH报道提出质疑。从遗传特征来说，SRTH属于常染色体显性遗传，文献中只有一个家庭病例报道是隐性遗传。如果患者合并两个基因突变，则病情是严重的抵抗，也有报道同卵双生子同时有SRTH。

　　病因

　　SRTH的确切病因不清楚，绝大多数是由于甲状腺激素受体基因发生突变。最常见的是甲状腺激素受体基因核苷酸发生变化或者缺失，使甲状腺激素受体的氨基酸顺序发生变化，导致受体结构和功能的变化，对甲状腺激素发生抵抗或不敏感;其次为甲状腺激素受体数目减少，导致甲状腺激素作用减弱;还有甲状腺激素受体后作用发生障碍也可引起SRTH。

　　最常见的为甲状腺激素受体(thyroid hormone
receptors,TRs)β型功能区配体结合缺陷，基因位于第3号染色体的短臂上;其次为甲状腺激素受体亲和力减低。由于抵抗程度不同，临床表现不同，对甲状腺激素敏感的器官的临床表现突出。如果心脏对甲状腺激素抵抗较轻，患者表现心动过速等。

　　甲状腺激素抵抗主要是T3核受体缺陷，体外培养的淋巴母细胞也表现对甲状腺激素抵抗，研究证明患者外周血淋巴细胞T3核受体和T3的亲和力只为正常对照组的1/10;也有作者证明患者淋巴细胞结合甲状腺激素的Ka值是正常的，但结合容量减低;还有的患者淋巴细胞T3核受体正常，但其他组织如垂体、肝脏、肾脏、心脏存在T3核受体缺陷。

　　甲状腺激素受体TR-α和TR-β基因分别位于第17染色体和第3染色体上。全身性SRTH的研究发现，T3核受体区的β基因发生了点突变，即甲状腺激素受体β基因中有一个核苷酸被另一个核苷酸代替，从而导致甲状腺激素受体中相应位置的氨基酸被另一个氨基酸取代使受体功能表现异常;或者数个碱基对缺失;或者单个核苷酸缺失;或者核苷酸插入;或者发生数个碱基复制等等。点突变出现在T3核受体和T3结合区的中部及羟基端，导致激素和受体亲和力减低。患者多为杂合子，即只要有一条T3核受体β等位基因点突变即可发病，属于常染色体显性遗传。也有少数全身激素抵抗的患者T3核受体β基因有大片丢失，即甲状腺激素受体基因中一个编码，氨基酸密码子突变为终止密码子，使表达的甲状腺激素受体过早终止密码子导致甲状腺激素受体丢失了部分氨基酸，这种氨基酸缺失可以是单个，也可以是多个。出现在受体DNA结合区及T3结合区上，患者均表现纯合子，即必须两条等位基因同时发生基因缺失才会发病，遗传方式为常染色体隐性遗传。临床上表现为多样性，可能因为基因突变或缺失的多变性，而不是受体数量减少的多样性而甲状腺激素受体α基因突变很少有报道。

　　对选择性垂体抵抗患者也发现有T3核受体β2基因突变，这种基因只分布在垂体和一些神经组织中，所以临床仅仅表现垂体抵抗;另一种原因是垂体组织中使T4脱碘生成T3的特异性Ⅱ型-5’脱碘酶有缺陷，表现垂体组织抵抗。镜下染色体没有发现异常，异常发生在分子DNA水平。总之SRTH发病机制是在分子水平上，是一种典型的受体病。

　　有关SRTH患者的病理性改变报告很少，从一例患者肌肉活检，电镜下发现线粒体肿胀和甲亢相似。用甲苯胺蓝染色皮肤成纤维细胞，光镜下发现中度至重度异染粒，在甲减黏液性水肿皮肤也有这种细胞外异染物质沉积，在SRTH中这种表现可能是皮肤组织甲状腺激素作用降低引起，甲状腺激素治疗并不能使SRTH患者成纤维细胞的异染粒消失。从活检或外科手术取得患者的甲状腺组织见到滤泡上皮有不同程度的增生，有些患者呈现腺瘤样甲状腺肿或者胶质样甲状腺肿或者正常的甲状腺组织。

　　临床表现

　　由于激素低抗的范围不同，可以分成三类：

　　1.全身性甲状腺激素抵抗综合征：垂体和周围组织皆抵抗，由于低抗程度不同，又分为甲状腺功能正常型(代偿型)和甲状腺功能减低型(失代偿型)。

　　代偿型病情较轻，临床表现为甲状腺功能正常，只是有不同程度的甲状腺肿大和骨化中心延迟，血清T4、T3、FT4和FT3均升高，TSH增高或正常。TRH兴奋试验后，TSH分泌增加或正常，外源性给予大量T4或T3后，却不能抑制TSH分泌。

　　失代偿型特征是血清甲状腺激素升高并伴甲状腺功能减低症的临床表现如伴智力低下、甲状腺肿大、第四掌骨短、先天性聋哑等，血清T4、T3、FT4和FT3均升高，但TSH正常。TRH兴奋试验后，TSH分泌增加，外源性给予大量T4或T3后，却不能抑制TSH分泌。

　　2.选择性外周组织对甲状腺激素抵抗综合征：本病特征为外周组织对甲状腺激素抵抗，但垂体对甲状腺激素不抵抗。临床表现有甲状腺肿大，无神经性耳聋及骨骺愈合延迟，血清T4、T3、FT4、FT3和TSH均正常，但伴有临床甲状腺功能减退症，给予大剂量甲状腺激素可使病情好转。因为化验检查其甲状腺功能及TSH水平正常，因此临床上对本型患者常常漏诊或误诊。

　　3.选择性垂体对甲状腺激素抵抗综合征：本病特征为垂体多有受累，对甲状腺激素不敏感，而外周组织均不受累，对甲状腺激素反应正常，临床表现为明显的甲亢症状，血清TSH升高，却无垂体分泌TSH瘤的存在。

　　本病由于组织对甲状腺激素抵抗的程度和范围不同，临床上表现复杂多样，以及一般医院检查条件所限或认识不足，因此，诊断常有延误或漏诊，诊断较为困难。凡是有甲状腺肿大(多为Ⅰ度或Ⅱ度)，甲状腺激素水平升高，临床甲状腺功能正常或有甲减表现者均应怀疑此病。如T4、T3升高，而TSH正常或升高，应做TRH兴奋试验，以进一步证实本病的诊断。如同时伴有家族性发病，TSH水平升高或正常、智力低下，骨骺成熟延缓，点彩状骨骼，先天性聋哑过氯酸盐试验阴性及TGAb及TMAb(TPOAb)阴性等，则为较典型的SRTH。

　　甲状腺激素抵抗综合征需与下例疾病相鉴别：

　　1.甲状腺性甲亢：患者的T4、T3、FT4和FT3都是升高的，而TSH显著受抑制;SRTH的TSH是正常或升高的;
SRTH患者的性激素结合球蛋白是正常的，而甲亢患者的性激素结合球蛋白是升高的。

　　2.垂体性甲亢：垂体TSH肿瘤致甲亢的TSH不但升高，而且不受TRH的兴奋刺激，颅脑CT和MRI的检查可发现病灶，对诊断有帮助。

　　3遗传性或获得性甲状腺结合球蛋白增多症：甲状腺结合球蛋白增多可以引起T4和T3升高，但FT4和FT3是正常的。

　　治疗

　　SRTH临床表现有所区别，故治疗不同。未来可采用基因治疗，目前治疗应注意以下几个问题：

　　1.是否应用抗甲状腺药物治疗
已知SRTH并不是由于甲状腺激素水平升高所致，而是受体(T3核受体)对甲状腺激素不敏感，血中甲状腺激素水平升高并具有代偿意义。使用抗甲状腺药物人为地降低血中T3、T4水平可能加重甲减表现，促进甲状腺肿加重，并促进TSH分泌增多与垂体分泌TSH细胞增生与肥大，尤其是儿童甲减对生长发育不利，所以不主张采用抗甲状腺药物治疗。只有对部分靶器官不反应型患者，可在观察下试用抗甲状腺药物治疗，如疗效不佳，及时停用。对于垂体性SRTH应控制甲亢症状，可应用抗甲状腺药物或131Ⅰ治疗等。

　　2.甲状腺激素治疗问题
可根据病情与类型应用及调整，全身性SRTH患者一般不需甲状腺素治疗，甲减型可采用T4及T3治疗，尤其是对婴幼儿及青少年有益，可促进生长发育，缩小甲状腺肿及减少TSH分泌，一般采用左甲状腺素钠(L-T4)片，每次100～200μg，2次/d，应用T3制剂也有疗效。对于外周组织SRTH应给予较大剂量的甲状腺制剂可使病情好转。

　　3.糖皮质激素治疗 糖皮质激素可减少TSH对TRH的兴奋反应，但SRTH患者是否有反应尚无统一意见，有人采用地塞米松，每次2～3mg，4次/d，
溴隐亭每天2.5mg及右甲状腺素钠(不是L-T4)片每次2mg，2次/d，发现疗效甚好，但不宜长期应用，地塞米松的副作用较大。

　　预后及预防

　　SRTH是遗传性受体疾病，尚无特效治疗方法，由于其临床分类不同，治疗反应多不一致，大多数临床学家普遍认为垂体性SRTH的疗效较好，而部分靶组织对SRTH的治疗较困难。由于SRTH早期诊断多有困难，故对新生儿有家族史者应进行全面检查，尤其是对智力低下聋哑和体型异常的患者更应注意。SRTH绝大部分属常染色体显性遗传对于育龄妇女有家族史者应进行教育，最好是计划生育或节育。