发热是十分常见的临床症状，在内科和感染科工作中几乎每天都会遇到因发热而就医的患者。其病因众多，涉及临床各科。尽管现代医学的诊断技术已相当先进，但不明原因发热（FUO）的鉴别诊断，乃是临床工作者十分棘手的一大难题。发热是一个非常复杂的临床现象，远非一次讨论能解决所有问题。

　　健康人的正常体温平均体温为37.0℃，波动范围是36.2～37.2 ℃。早晨6点最低，下午4～6点最高。 一般认为，口温高于37.3℃，肛温高于37.6℃，或一日体温变动超过1.2℃即为发热。

　　发热的机理

　　现已证实，人体的体温调节中枢在下丘脑。下丘脑的前部和视前区一带存在着密集的温觉感受器和少数冷觉感受器，产热和散热反应均可由刺激这一部位而引起（下丘脑前部不是散热中枢）；而下丘脑后部可能是对神经“情报”加以整合处理的部位（并非产热中枢）。

　　人体的体温调节中枢通过神经、体液因素调节产热和散热两个过程，以维持体温的动态平衡。安静时产热的主要场所是骨骼肌和肝脏，在运动或疾病伴有发热时，骨骼肌更是产热的主要场所；人体主要的散热部位是皮肤，约90％的热量通过辐射、传导、对流和蒸发等方式散失。如果这些部位由于各种因素造成功能障碍，即可导致发热。例如：甲状腺功能亢进、剧烈运动、惊厥或癫痫持续状态等，可导致产热过多，而广泛的皮肤病变、充血性心力衰竭等可导致散热障碍。除这些情况外，人体的大部分发热均可能与致热原作用于体温调节中枢有关。  致热原是一类能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称，微量即可引起发热。外源性致热原（如病毒、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、细菌及其毒素、真菌、原虫、抗原―抗体复合物、致热类固醇（如尿睾酮）、尿酸结晶等）绝大部分不能通过血―脑屏障，主要通过宿主细胞（主要为大单核细胞和巨噬细胞）产生的所谓内源性致热原（如IL-1、IL-6、IFN-α、IFN-β、TNF等）作用于体温调节中枢而引起发热。但也有例外：LPS既可直接作用于下丘脑，又能促使宿主细胞合成各种内源性致热原。  由此可见，发热的病因是十分复杂多样的。发热的目的是增加炎性反应、抑制细菌生长、创造一个不利于感染或其他疾病发生的病理生理环境。   发热可作为临床上许多类疾病的共同表现之一，也是感染性疾病诊断中一个常见的难题。

　　不明原因发热的原因  从诊断学角度临床上将发热分为4类：即感染、恶性疾病、结缔组织病和炎症性血管疾病及其他疾病。

　　FUO中的感染原因

　　热程在2周以内的发热称为急性发热, 急性发热病人热程短，多伴有明显的伴随症状，病因诊断一般不困难。发热持续3周以上，体温多次超过38.3℃，经过至少1周深入细致的检查仍不能确诊的一组疾病称为原因不明发热（Fever of unknown origin,FUO）。这是一组重要疾病，由于其病因庞杂、常缺乏特征性的临床表现及实验室发现已成为医学实践中极富挑战性的问题。

　　（一）细菌导致的（局限性）炎症

　　1.脓肿 2.憩室炎 3.心内膜炎 4.胆道炎 5.植入物感染 6.感染性主动脉瘤 7.导管感染8.骨髓炎  9.泌尿生殖系统感染 10.牙和耳鼻喉感染

　　（二）其他（全身性）细菌感染 1.疏螺旋体病 2.布氏菌病 3.猫抓病 4.类鼻疽 5.Whipple病 6.分枝杆菌病 7.结核  8.非典型分枝杆菌病 9.鹦鹉热 10.Q热 11.沙门菌病 12.耶尔森菌病

　　（三）病毒感染 1. EB病毒感染 2.HIV感染 3.巨细胞病毒感染

　　（四）真菌感染 1.曲菌病 2.念珠菌病 3.组织胞浆菌病 4.隐球菌病 5.卡氏肺囊虫感染

　　（五）寄生虫感染 1.阿米巴病 2.疟疾 3.弓形体病  4.内脏利什曼病（黑热病）

　　二、FUO中的恶性疾病病因

　　（一）血液系统肿瘤 1.淋巴瘤 2.白血病  3.骨髓异常增生综合症

　　（二）实体肿瘤 1. 肺癌 2.肝癌 3.结肠癌 4.肾细胞癌 5.胸膜间皮瘤

　　三、结缔组织和炎症性血管疾病

　　1.Felty(费尔蒂综合症) 2.高敏性血管炎 3.强直性脊柱炎 4.白塞氏病 5.结节性多动脉炎 6.复发性多软骨炎  7.巨细胞性血管炎/风湿性多肌痛 8.皮肌炎  9.施尼茨勒综合症（寻麻疹-血管炎） 10.系统性红斑狼疮 11.成人系统性Still病 12.高安血管炎 13.Wegener肉芽肿

　　四、FUO中其他原因

　　1.血管免疫母细胞性淋巴结病 2.药物热  3.Castleman 综合症 4.淋巴结炎性假瘤  5.外源性变态反应性肺泡炎（高敏性肺炎） 6.家族性地中海热 7.高IgD综合症  8.特发性肉芽肿病（包括肉芽肿性肝炎） 9.Crohn病 10.坏死性淋巴结炎 11.隐性血肿 12.肠系膜脂膜炎 13.腹膜后纤维化 14.复发性肺栓塞 15.结节病  16.亚急性甲状腺炎 17.植物性体温过高8.伪装热、自我诱导下发热 19.心房粘液瘤

　　20.周期性中性粒细胞减少症可作为临床上许多类疾病的共同表现之一，也是感染性疾病诊断中一个常见的难题。

　　一、不明原因发热的诊断程序：

　　1、仔细询问病史  2.详细和反复体格检查  3. 发热和热型的证实4.停用不必要物

　　5.诊断的基本项目检查（实验室、仪器检查） 6.有目的的补充检查  7. 观察病情变化。

　　二、不明原因发热的鉴别诊断中总体上应把握的两个要点：   在上述发热的病因中，以感染、肿瘤和结缔组织病三者较多见，其中感染性疾病约占1/3，甚至可达60％以上，但有近10％的病人最终亦不能明确病因。  总体而言，对于不明原因的发热病人，在考虑其诊断过程中应注意以下两点：

　　1. 即使是疑难病人，非特征性表现的常见病仍较罕见病常见   要注意把握一些常见病的非特征表现。例如，心内膜炎病人可以没有心脏杂音，肝脓肿病人可以没有肝区肿痛，胆道感染病人可能没有黄疸、墨菲征可以阴性等等。  例如：沈XX，男，26岁，江西人。上海某大学学生。1993年寒假后返沪途中骤发高热，体温39～40℃，呈稽留热，2天后出现性格行为异常，谵妄，来我院急诊。无头痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐，无咳嗽、咯痰，十余小时未小便。查体：T 39.8℃，谵妄，应答不切题，查体不配合，有癔症表现，全身无皮疹，中上腹深压痛，无肌卫及反跳痛，膀胱充盈，无特殊阳性体征发现。血像WBC6.8×109/L，N 0.80。考虑什么病？入院后WBC降为2.8×109/L，N 0.62，E 0/L。血、尿淀粉酶升高，肥达反应O 1:160，A 1:320，骨髓培养为甲型副伤寒沙门菌。确诊：甲型副伤寒，伴胰腺炎。

　　2. 要注意发现“定位”线索，据此对可疑诊断作初步分类。

　　对于新接诊的病人，我们最先迫切想了解的是该病人的病变在何部位。无论是感染或非感染性疾病，往往具有其常见的受累部位，即具有一定特征性的“定位”表现（如头痛、腹痛、黄疸、皮疹、肝脾或淋巴结肿大以及呼吸道、消化道症状等），这些有助于判断是局部病变（如肺部、肝、胆道、腹腔内或颅内局灶性感染或实体肿瘤等）还是全身病变（如败血症、血液系统疾病、结缔组织病或内分泌系统疾病等），对可疑诊断作初步分类，这样可以加快诊断的进程。例如，我们曾收治多例感染性心内膜炎病人，入院前长期不能明确诊断，入院查体发现有明显的心脏杂音，半小时之内诊断即可基本明确。（该资料来源长征医院感染科倪武副教授讲座）

　　发热的诊断步骤

　　第一步 病史采集及体格检查 一、病史采集和体检中应把握的原则 1.有的放矢的原则  询问病史和查体时，要带有明确的目的性。询问某个症状或检查患者身体的某个部位时，我们应该知道：“我希望发现什么？那里可能有什么线索会帮助我明确诊断？”例如有一发热病人，反复出现一过性畏寒、寒战，继之高热。初步印象：菌血症，可能存在局部感染灶。因此在查体时应侧重于发现提示感染灶存在的“定位”体征（如牙龈红肿、溢脓、皮肤疖肿；心脏杂音、肺部呼吸音改变及罗音、腹部压痛等） 2.“重复”原则  当一个病人的诊断长期不能明确时，我们一定要反复询问病史，重复查体，甚至重复做一些重要的化验检查。新的发现往往可以增添以前未曾获得的重要的鉴别诊断资料。这主要基于以下两方面的原因：  ⑴入院初期的询问病史和检查有时不可避免地会有所遗漏 这可能是两方面因素所造成的，一方面医生可能忘记询问，另一方面病人可能认为某些线索不太重要或已经遗忘，甚至有难言之隐。比如，有些未婚女性可能有意隐瞒性生活史，就可能对阑尾炎与宫外孕的鉴别造成困难。  ⑵疾病的发展有其自身的时间规律，有些症状、体征是逐步显现出来的。

　　二、体格检查的具体步骤

　　（一）起病姿态  一般感染性疾病起病较急，尤其是细菌、病毒感染（伤寒、结核等除外），而非感染性疾病发病相对较慢。但并不能以发病的急缓作为重要的鉴别诊断依据。例如，在非感染性疾病中，恶组、淋巴瘤、噬血细胞综合征等血液系统疾病，可以表现为急骤起病，且病情凶险。   （二）热 型  许多疾病常具有其特殊的热型  稽留热：常持续在40℃左右，1日温差<1℃。常见于伤寒、斑疹伤寒、大叶性肺炎等；  弛张热：亦常为高热，1日温差1～2℃以上。常见于风湿热、败血症、脓毒血症、肝脓肿、严重肺结核等； 间歇热：1日间温差大，波动于正常与高热之间，呈反复发作过程。常见于疟疾、肾盂肾炎、淋巴瘤、布鲁菌病等； 波状热：见于布鲁菌病；  消耗热：热度波动幅度更大，在4～5℃间，自高热降至正常以下。常见于败血症； 马鞍热：见于登革热；  回归热：体温骤然升至39℃以上，持续数天后又骤然降至正常水平，高热期与无热期各持续若干天。常见于回归热、何杰金病等；  不规则热：常见于风湿热、感染性心内膜炎、流感、阿米巴肝脓肿、肺结核、恶性肿瘤等。  据统计，热型对疾病诊断虽有一定的帮助，但由于存在个体化差异以及抗菌药物、解热镇痛药物或糖皮质激素的应用等原因，大多数病例发热的高低、热型和间歇时间与诊断无关。即以伤寒为例，目前能够见到的所谓“体温阶梯上升、高热稽留、缓慢下降”者已少之又少，多数表现为弛张热或不规则热，尤其是早期应用抗生素者，对热型影响更大。

　　因此，我们应该了解：  ①动态观察热型的变化可能对诊断更有帮助。 ②体温单和医嘱记录单中往往隐藏着重要的诊断线索 ③强调：勿滥用退热药 （三）热度与热程  1. 急性发热：自然热程在2周以内。绝大多数为感染性发热，病毒是主要病原体，非感染者仅占少数。 2. 长期低热（慢性微热）：指体温在37.5℃～38.4，持续4周以上者。其常见病因如下： 结核、链球菌感染后状态、慢性尿路感染、慢性病灶性感染（牙 感染性 周脓肿、鼻窦炎、胆道感染、前列腺炎、慢性盆腔炎等）、慢 性病毒性肝炎、CMV感染、梅毒等  非感染 甲亢、结缔组织病、肝硬化、消化性溃疡、原因未明的肠炎、  血液病、恶性肿瘤、间脑综合征、原发性选择性IgA缺陷病等  功能性疾病 月经前低热、妊娠期低热、夏季微热、神经功能性微热、感染 后低热等  长期低热者如伴有血沉增快，一般不能用功能性疾病解释，而应考虑结核、肿瘤或结缔组织病等可能。

　　（四）伴随症状与体征

　　1.寒 战

　　以某些细菌感染和疟疾最为常见，是诊断此类疾病最常用的体征之一。在畏寒、寒战期间抽血培养，往往阳性率较高。 结核病、伤寒、立克次体病与病毒感染者罕见有寒战，一般也不见于风湿热。

　　此外，感染性疾病引起的寒战应与输液反应相鉴别：后者于输液后不久即开始，输液前无反复发作的病史，其颤抖更剧烈，而无明显的乏力、纳差、萎靡等全身毒血症表现；停止补液并给予糖皮质激素等处理后，10～15分钟内寒战即可终止。

　　2.面 容

　　应注意发现一些疾病的特征性面容：如伤寒面容、酒醉貌（肾综合征出血热）、蝶形红斑（系统性红斑狼疮）、口围苍白。

　　（猩红热）等。再如，口唇疱疹可见于大叶性肺炎、间日疟、流行性脑膜炎等，而一般不见于小叶性肺炎、干酪性肺炎、恶性疟和结核性脑膜炎，对诊断有一定的帮助。

　　3.皮 疹  许多能引起发热的疾病都具有其特征性皮疹，如伤寒的玫瑰疹、麻疹的巴氏线、肾综合征出血热的搔抓状出血点等等，这些常见的较典型皮疹已为大家所熟悉，在此不赘述。而一些少见的或在查体时易遗漏的皮疹如能及时发现，常常对某些疑难病例的诊断能起到画龙点睛的作用。 某些发热性疾病的特征性皮疹（见附表）

　　4. 淋巴结  普遍性淋巴结肿大可见于某些全身性感染，如传染性单核细胞增多症、结核病、兔热病、弓形虫病、HIV感染，以及白血病、恶性淋巴瘤、结缔组织病等；而局限性淋巴结肿大常见于局限性感染，也可见于恶性淋巴瘤、恶性肿瘤的转移等。因此，尤其当患者出现局部淋巴结肿大时，应注意检查其引流区附近有无病变。例如：恙虫病就常在焦痂溃疡的引流区出现局部淋巴结肿痛。  肿大的淋巴结有压痛与自发痛者，通常为炎症性（包括无菌性炎症，如出血坏死性淋巴结炎），但恶性淋巴瘤或转移癌增大过快时，也可有自发痛或压痛。应该注意，较典型的恶性淋巴瘤患者可有全身性淋巴结肿大伴周期性发热，但16％～30％的患者以发热为首发症状，约70％有颈部淋巴结肿大，但少数病人仅有深部淋巴结受累，有些病例肿大的淋巴结甚至可以一过性自行缩小，易误诊。而且，浅表淋巴结肿大的程度与发热的高低不一定呈正比。（如今年初1例，仅颈部有一黄豆大淋巴结，质略硬。活检报告为淋巴瘤）

　　5. 其他伴随症状和体征  如呼吸道症状、神经系统症状、心血管系统症状、出血症状及黄疸、肝脾肿大等表现对诊断具有重要参考价值。可根据其不同特点，作出相应诊断。对疑诊结缔组织病的发热病人，应特别注意了解其皮肤、关节、肌肉等部位的表现。

　　发热的诊断步骤

　　第二步 ―有的放矢的辅助检查及化验

　　约25％的不明原因发热病例可依靠非侵入性实验室检查而明确诊断，但有近半数需靠各类活检或手术探查等侵入性检查而明确。这些检查项目繁多，应在初步判定诊断方向的前提下，尽可能有针对性地采用，以避免浪费   检 查 项 目  常规检查: 血、尿、粪常规，胸片、B超、血沉等。感染性疾病 : 血、中段尿、粪、骨髓及痰等病原体培养；冷凝集试验、嗜 异凝集反应、肥达反 应、外斐试验、结核菌素试验等；中性 粒细胞碱性磷酸酶积分，C反应蛋白；咽拭子、痰、尿、粪涂 片查真菌；痰、粪涂片查寄生虫卵；影像学检查感染灶等  结缔组织病 : 自身抗体、类风湿因子、狼疮细胞等；蛋白电泳、免疫球蛋 白定量；皮肤肌肉或肾组织活检；肌电图等  恶性肿瘤 : CT、MRI、同位素扫描等影像学检查；气管镜、胃镜、肠镜等 内镜检查；骨髓、淋巴结及相应的组织穿刺活检或手术探查；本―周蛋白等   采用上述检查方法应注意以下几点：  1.血象检查时应注意嗜酸性粒细胞计数的变化 发热伴嗜酸性粒细胞轻度增多者可见于猩红热、何杰金病、结节性多动脉炎及药热等，明显增多则常见于寄生虫病或过敏性疾病，而嗜酸性粒细胞缺失则是伤寒或副伤寒的有力证据。2.血沉检查特异性不强 炎症、结缔组织病、恶性肿瘤、中毒、严重肝病或贫血等均可引起血沉增快，对诊断的提示性不强。但伤寒早期血沉一般不加快，有助于和败血症鉴别。血沉的快慢也是判断结核是否活动的常用指标。

　　3.C反应蛋白对区分细菌感染与病毒感染有一定帮助 C反应蛋白（CRP）是一种非特异性急性时相蛋白，在多种疾病中有不同程度的升高，但以细菌感染和组织损伤最具特征性。在 鉴别细菌与病毒感染方面有一定帮助。细菌感染CRP常有不同程度的升高，病毒感染CRP含量多在正常值以下，与外周血象和血沉相比其稳定性好。

　　4.有时骨髓穿刺应多部位、多次复查 能够引起发热的许多血液系统疾病，如淋巴瘤、恶组、噬血细胞综合征等，在病程的早期常常只是局部骨髓侵犯，单凭一个部位、一次骨穿结果，常常会导致漏诊。例如，在我们所见到的这类疾病中，常常需要2～3次以上的骨穿才能明确诊断。曾有一14岁长期间歇性发热的病例，在近1年的时间中做了12次骨穿，最后一次在胸骨柄穿刺，才确诊为恶组。

　　5.血培养标本采集要求 发热病人，应尽可能在应用抗生素治疗前，于畏寒、寒战期多次采血行需氧及厌氧菌培养，此时阳性率较高（采血量应在8 ml以上）。对已接受抗菌素治疗的病人，必要时可停药48～72小时后采血培养或取血凝块培养，可提高阳性率。对疑诊感染性心内膜炎的病例，采动脉血培养可提高检出率。

　　发热的诊断步骤

　　第三步 诊断性治疗    如病人经各种检查仍未能找到发热的原因，或由于条件限制无法进行相关的检查，必要时可根据高度怀疑的疾病进行相应的治疗。但不能单纯根据治疗结果来肯定或排除所怀疑的疾病，尤其应该避免无原则地或在未经严格观察的情况下对无明确适应症的发热病人使用糖皮质激素作所谓诊断性治疗。  就诊断价值而言，对特效治疗的反应，一般否定的意义较肯定的意义为大。如经氯喹正规治疗后仍无效，则疟疾的可能性甚小；拟诊结核者经利福平和异烟肼等治疗2～3周后，不退热或热型无改变，结核病的可能性较小。  在发热病人的诊断性治疗中，最常用的药物为抗菌药物。在选用抗菌药物作诊断性治疗时，应尽量选用针对所怀疑的致病菌有特效的药物，并应考虑厌氧菌感染的可能性。  常用特效抗菌药举例：金葡菌、表皮葡萄球菌等G＋球菌――万古霉素；绿脓杆菌――阿米卡星、头孢他定、亚胺配能（泰能）等；支原体、衣原体等――红霉素、阿齐霉素等；土拉伦斯菌（兔热病）――链霉素、庆大霉素。

　　老年人FUO的诊断思路

　　一、老年人FUO的特殊性：  1、引起发热的疾病往往比较重，有可能发生严重的并发症。 2、症状不典型，往往除发热外，缺乏病变器官的症状。 3、体温不高“低热”多见。  4、热型不典型，多为不规则发热或间断发热。 5、存在基础疾病多，易掩盖导致发热的直接原因。 6、经常服用药物，可影响疾病的临床表现或出现药物热。

　　二、老年人发热诊断的注意事项：  1、老年人低热较多，注意反复测量体温，最好测肛温更准确。  2、老年人对疾病的发生经过和当时的症状往往不能精确描述，在询问病史时除向其本人询问外，还因注意向患者的亲属或其亲近的人了解病情。才能获得较完整准确的信息。  3、体格检查时注意可能存在的病原体入侵门户。如：老年人心内膜炎较多见，心脏杂音可能发生变化应注意反复心脏听诊。巨细胞炎很常见，颞动脉活检很重要。  4、在辅助检查方面：围绕发热可能的原因，首先考虑B超、CT、MRI、核素扫描等无创检查。尽量避免做大的创伤性检查。

　　三、老年人发热常见的病因  感染性疾病最多见：其中以心内膜炎、脓肿、结核最为常见。 其次是肿瘤：以恶性淋巴瘤最多见，其次是实体瘤。  再次是结缔组织和炎性血管病：此类疾病中以巨细胞动脉炎及结节性动脉炎多见。

　　从上述老年人发热的常见病因来看引起老年人FUO的病因与青年人有所不同。青年人FUO的病因中，结缔组织和炎性血管病较老年人多见。而老年人恶性肿瘤较常见。感染无论是老年还是青年人均为发热的最常见原因，但，感染性疾病的疾病谱不尽药物性发热的诊断思路:   药物性发热的诊断是排他性诊断。对每个用药物治疗中出现的不明原因发热的患者都因想到有药物热的可能性。 1、系统性的询问用药史：首先要弄清楚每种使用药物，只要发热和药物使用存在时间上的关联就应该不放弃药物热的诊断。如：在使用某种药物前无发热，只是在使用某种药物后开始出现发热，可为诊断提供重要依据。  2、排除法停用有可能引起发热的药物：在同时使用多个药物时，为了辨别出引起发热的药物，最好的方法是采取逐个排除法，如果病人情况允许，一般先将怀疑的药物或按经验认为最容易引起发热的药物停用。每停用一个药物后观察3天，看体温是否下降。若退热证明是药物热。  3、再暴露试验：特殊情况下可以考虑用已知引起发热药物再暴露试验来确定最后诊断。（患者有严重的基础疾病者或对药物初始反应过于强烈者不宜做暴露试验）。