慢性乙型肝炎疗效预测和优化治疗研究进展

　　尽管目前慢性乙型肝炎的治疗有多种选择，但由于宿主（年龄、性别、家族史、肝脏炎症程度等）、病毒等因素的差异，即使治疗指征相同的患者接受同样的标准治疗方案，仍有相当一部分患者疗效不佳。如何优化目前抗病毒药物，如何进行疗效预测，以提高抗病毒治疗的总体疗效，减少耐药的发生，从而减缓疾病的进展，减少肝硬化、肝癌及终末期肝病的发生率，最终降低肝病相关的死亡率成为共识。

　　一、            干扰素类(IFN)药物的优化策略。

　　（一）根据基线指标特点指导治疗（BGT）：当机体打破免疫耐受状态，进入免疫清除期，即可以开始干扰素治疗。把握合适的时机开始干扰素治疗是BGT的关键。

　　1、     HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：基线ALT水平是预测HBeAg血清学转换的可靠指标。较高的肝脏炎症活动指标（HAI）、低水平HBVDNA定量以及基因型A或B型HBV感染成为能够预测远期疗效指标。

　　2、     HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者：基线ALT水平和HBVDNA定量是预测干扰素治疗持久应答的指标。治疗前基线HBV DNA<107IU/ml，且ALT>3×ULN的聚乙二醇化干扰素治疗患者，其停药后持续应答率优于其他患者。一项Meta分析评价了接受1年单用聚乙二醇化干扰素或同时联合拉米夫定治疗的疗效，结果显示基线ALT>500U/L的受试者的持久应答率是ALT≤500U/L患者的3.69倍。

　　（二）、根据干扰素治疗过程中血清学及病毒学指标的应答情况指导治疗（RGT）

　　干扰素治疗过程中，血清学和病毒学指标的动态变化可以预测其远期疗效，因此可以通过监测这些指标在治疗过程中的变化情况来制定优化治疗方案。目前主要包括：HBsAg定量、HBeAg定量、HBVDNA定量等。有证据显示，HBsAg水平可以人反映肝细胞中cccDNA的转录水平，可作为评价病毒复制水平的血清标志物。有专家认为可将治疗过程中的HBsAg及HBV DNA 水平测定联合起来评价远期疗效。

　　二、            核苷（酸）类似物的优化策略

　　目前全球有五种核苷（酸）类似物被批准用于慢性乙型肝炎的治疗：拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定(L-dT)、恩替卡韦（ETV），替诺福韦酯(TDF)（TDF正在中国进行注册临床研究）。临床上使用核苷（酸）类似物治疗的患者大部分需要长期服药甚至终身服药，病毒耐药成为临床最棘手的难题之一，因此有必要对不同药物的抗病毒方案进行优化，以提高长期治疗过程及停药后的持续应答率，降低耐药的发生

　　（一）.初始治疗药物的选择。在核苷（酸）类似物治疗过程中，早期病毒应答情况与其远期疗效及耐药的发生密切相关，因此在初始治疗时选择哪种核苷（酸）类似物进行治疗至关重要。目前欧美乙型肝炎治疗指南推荐，初始治疗应选择具有高效抑制病毒复制能力及高基因耐药屏障的核苷（酸）类似物。但由于中国国情不同，这一推荐还不能完全在临床实践中实施。

　　（二）.初始治疗时机的选择。核苷（酸）类似物治疗时机的选择与干扰素类似。选择免疫清除期（ALT≥2×ULN）开始核苷（酸）类似物抗病毒治疗是优化治疗的一个重要方面。另外对于肝炎活动较严重或出现失代偿性肝硬化的患者，考虑其使用干扰素的风险较大，可优先选择核苷（酸）类似物治疗。

　　（三）.治疗过程中应答情况进行选择。各个核苷（酸）类似物治疗过程中的病毒学指标变人情况与其远期疗效密切相关。其中早期HBV DNA的应答情况与疗效相关。早期HBV DNA应答好的患者其远期疗效较好，病毒耐药发生率低；而早期HBV DNA下降缓慢的患者往往预示着远期疗效差，更容易发生病毒耐药。

　　三、            瞻望

　　（一）预测指标方面：

　　1、     病毒学方面：目前HBV DNA载量是较为关注的预测指标，但其预测效能仍有一定局限性，临床上越来越来多实验正在研究与HBsAg定量、HBeAg定量检测联合应用以期提高预测效能。

　　2、     免疫学方面：慢性乙型肝炎不仅是病毒感染的疾病，同时也是一种免疫性疾病，探索免疫学相关预测指标，如宿主针对HBV所产生的特异性抗体或机体非特异的免疫指标等，是提高预测效能最重要的一个方面。

　　3、     基因组学方面：宿主的遗传因素是影响疾病进展、抗病毒疗效以及是否发生药物不良反应最重要的因素之一，探索基因组学在预测乙型肝炎治疗疗效方面的价值，将会使我国乙型肝炎个体化优化治疗策略的发展迈上新的台阶。

　　（二）优化治疗方案：

　　1、     与治疗性乙肝疫苗联用；

　　2、     与细胞生物学治疗方案的联用。

　　3、     与免疫调节剂的联用。