非甾体类解热镇痛药（NSAIDs）在危重烧伤的治疗中有较广泛的应用，特别是针对持续的发热、高热，常需要该类药物以缓解症状。众所周知，使用NSAIDs可引发多种不良反应，这些不良反应在需长期服药的内科疾病如风湿性关节炎、冠心病患者中更为多见，烧伤患者的用药持续时间远短于内科患者，因此临床医生对该类药物不良反应的警惕性相对较弱，或由于危重烧伤的复杂表现将药物不良反应掩盖而难于认知。我科近年来在危重烧伤的治疗过程中，发现数起与应用该类药物有关的严重不良反应，报告如下。

　　临床资料

　　1、急性肾损伤1例

　　患者女，33岁，因全身多处火焰烧伤3d入院。入院诊断：烧伤95％全身多处，其中Ⅲo90％，深Ⅱo5％，合并重度吸入性损伤。入院当日查BUN 2.5mmol/L，Cr 51μmol/L，血钾3.3mmol/L，尿常规检查正常；既往无肾病史。至入院后5周左右，患者BUN、Cr等肾功能指标呈渐升趋势，而尿量无明显变化，至伤后42d血Cr已达193μmol/L，为入院时基线值的378％，为正常值上限（106μmol/L）的182％，遂确诊为急性非少尿型肾损伤。因当时和既往未应用任何其它影响肾功能药物，考虑肾损伤为NSAIDs的药物不良反应所致。立即停用该类药物并开始透析替代治疗，共经6次透析肾功能逐渐恢复正常，后该患者痊愈。发病前患者无休克、输尿管结石等肾前性、肾后性因素，也无应用氨基糖甙类等肾毒性药物史，但自伤后1周起，患者几乎每日均有发热，故大剂量应用赖氨匹林、吲哚美辛、对乙酰氨基酚做退热药，每日少则1种，多则3种交替使用，为造成肾损伤的主要原因。患者发病前1周的肾功能改变及NSAIDs使用情况见表1。

　　表1 患者部分肾功能指标改变及NSAIDs使用情况

　　伤后天数

　　BUN

　　(mmol/L)

　　Cr

　　(μmol/L)

　　K+

　　(mmol/L)

　　尿量

　　(ml)

　　NSAID用量

　　36d

　　6.3

　　38

　　3.9

　　3255

　　赖氨匹林     0.75g

　　吲哚美辛     0.1g

　　对乙酰氨基酚 0.8g

　　38d

　　11.6

　　85

　　4.3

　　1730

　　吲哚美辛     0.1g

　　对乙酰氨基酚 1.6g

　　40d

　　21.0

　　149

　　4.8

　　2620

　　赖氨匹林     1.0g

　　吲哚美辛     0.1g

　　42d

　　22.0

　　193

　　6.1

　　3420

　　无

　　2、急性血小板减少1例

　　患者男，39岁，因火焰烧伤2hr入院。入院诊断：烧伤94％全身多处，其中Ⅲo90％，深Ⅱo4％，合并中重度吸入性损伤。入院当日血常规示：PLT 232×1012/L；既往无血液病史。患者于伤后32d起PLT记数明显减少，至伤后35d降低至最低点74×1012/L，其间病情无明显恶化，亦未应用其他影响PLT的药物，高度怀疑此前应用的NSAIDs为导致PLT减少的原因，立即停用该类药物，PLT数量即停止下降并缓慢回升：36d升至86×1012/L，37d为92×1012/L，38d为135×1012/L，回复至正常水平。同例1，减轻持续的高热是此前大量应用NSAIDs的主要原因。作为例证，回溯至发病前15d，应用NSAIDs共有14d，共计应用赖氨匹林3.75g（5次），吲哚美辛1.5g（15次），对乙酰氨基酚6.4g（8次）。见表2。

　　表2 患者PLT、部分肝功能指标改变及NSAID使用情况

　　伤后天数

　　PLT

　　(×1012/L)

　　ALT

　　(U/L)

　　TBil

　　(μmol/L)

　　DBil

　　(μmol/L)

　　NSAID用量

　　32d

　　230

　　294

　　41

　　10

　　赖氨匹林    0.75g

　　33d

　　167

　　147

　　23

　　9

　　赖氨匹林    0.75g

　　吲哚美辛    0.1g

　　34d

　　100

　　122

　　39

　　13

　　赖氨匹林    0.75g

　　35d

　　74

　　110

　　72

　　8

　　无

　　38d

　　135

　　201

　　78

　　36

　　无

　　40d

　　132

　　126

　　39

　　22

　　无

　　3、急性肝功能损伤1例

　　患者同上例，既往无肝病史、无酗酒史。入院当日查ALT 36 U/L，TBil 40μmol/L（为热力导致的急性溶血所致），DBil 5.0μmol/L，乙肝二对半、丙肝病毒抗体检测阴性。至入院后1周左右，患者ALT、TBil、DBil等肝功能指标呈逐渐升高并反复波动，给予药物保肝（葡醛内酯、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽）治疗，至伤后1月左右仍未见好转，亦未明显恶化，复查乙肝二对半、丙肝病毒抗体仍呈阴性，故排除输血导致的病毒性肝炎。至伤后35d，停用NSAIDs后各项肝功指标仍维持一定的波动性，但总体呈下降趋势，至伤后60d（停药后25d）肝功能基本恢复，各项指标为：ALT 47 U/L，TBil 22μmol/L，DBil 5.0μmol/L，基本接近正常。其间（伤后40d），该患者发生深静脉导管感染，致肝功能迅速恶化，TBil最高达342μmol/L，DBil达90.3μmol/L，ALT 187U/L，使肝功能恢复时间延长。见表2。

　　4、上消化道大出血4例

　　4例，均为男性，儿童2例，成人2例；年龄5～35岁，平均年龄19.3±16.5岁；烧伤面积25％～95％，平均58.8％±36.4％；Ⅲ度面积15％～95％，平均48.7％±35.4％。首次发生消化道出血（便或胃液潜血试验阳性）的时间为伤后3～6d，大出血发生时间为伤后11～47d，平均21.5±17.2d，均为无痛性出血，均有休克表现，大出血发生时的最低Hb值为34～67g/L，平均48.3±13.7g/L；输血量为16～52U，平均34.0±18.6U；保守治疗2例，手术2例，术式分别为直接缝扎术、毕2式胃大部切除术；存活3例，死亡1例。3例接受了胃镜检查，见溃疡均发生于十二指肠，分别位于球部、球后、降部及水平部交界处；均为小动脉搏动性出血；1例为多发（2个），2例为单发；溃疡大小分别为0.5×0.5cm～2×2cm；溃疡表面无苔或少苔，可见血凝块或活动性出血，边界清晰，周围组织红肿。本组4例伤前均无溃疡病史，而伤后因持续高热，均有连续、大量使用NSAIDs药物史。见表3。

　　表3  4例上消化道大出血的临床情况

　　例次

　　年龄

　　(岁)

　　烧伤面积

　　(％体表面积)

　　出血时间

　　(伤后天数)

　　Hb最低值（g/L）

　　输血量

　　（U）

　　溃疡部位

　　溃疡大小（cm）

　　治疗方法

　　结局

　　首次

　　大出血

　　例1

　　5

　　30

　　4

　　11

　　47

　　20

　　球部

　　1×1.5

　　手术

　　存活

　　例2

　　5

　　25

　　5

　　11

　　34

　　16

　　-

　　-

　　保守

　　存活

　　例3

　　32

　　95

　　3

　　47

　　45

　　52

　　球后

　　1.5×1.5

　　保守

　　死亡

　　例4

　　35

　　85

　　6

　　19

　　67

　　48

　　降部及水平部交界处

　　0.5×0.5

　　手术

　　存活

　　讨 论

　　烧伤，特别是大面积危重烧伤常在休克期后伴发高热，高热可持续较长时间，一些患者可持续至创面基本封闭前。如此漫长的发热令处理相当棘手，物理降温虽可达到目的，但维持时间短暂，应用NSAIDs类药物便成为临床医生最易做出的选择。退热时药物的用量往往较大，因此，尽管用药时间可能不长，但对于部分病人也足以引起严重的不良反应。危重烧伤患者，在自然病程中也往往可以出现多种内脏并发症，如应激性溃疡（Curling溃疡）、肝肾损害等，使得该类药物的不良反应混杂其中，难以辨识。因此，也罕见针对该类问题的临床报道与剖析。

　　1、消化道粘膜损伤

　　消化道粘膜损伤是NSAIDs最为临床所熟悉的不良反应。损伤机制包括药物的局部损害和全身性损害，局部损害指药物对粘膜的直接刺激，全身作用是NSAIDs通过抑制环氧合酶（COX）来抑制花生四烯酸转化为前列腺素（PG）。后者是造成溃疡的主要因素。

　　笔者认为，本组4例从最初的少量消化道出血发展为威胁生命的大出血这一过程中，NSAIDs是重要原因之一。造成本症发生的其它主要因素还有早期休克复苏不充分、手术和麻醉持续时间过长等，NSAIDs与这些因素共同导致了大出血的发生。据文献报道，使用NSAIDs几个小时至几天就可导致胃粘膜的损伤，1周以上即可发生急性溃疡，由NSAIDs诱发的溃疡出血可占上消化道出血的16.5％；已存在严重的全身性疾病和胃肠粘膜损伤则是应用NSAIDs发生严重胃肠道反应的高危因素。本组4例均为大面积深度烧伤，伤后早期均有少量出血发生，即存在NSAIDs引起严重胃肠道反应的高危因素，在此条件下应用该类药物很可能是导致原有病变加重，最终导致发生大出血的关键性因素。

　　2、急性肾损伤

　　由药物引起的急性肾功能损伤，最为临床所熟知的是氨基糖甙类抗生素，对其它药物的引起肾损伤则往往由于认识不足而缺乏警惕。据报道，NSAIDs引起药源性急性肾衰可占所有急性肾衰病人的7％，占药源性急性肾衰的36％，且多见于女性，尤其以非少尿型肾衰最为多见。本例即为NSAIDs引起的典型的非少尿型急性肾损伤病例。根据急性肾损伤专家共识小组于2005年制定的急性肾损伤的定义，是指血清肌酐水平48h内绝对升高超过25μmol/L或升高50％以上，该患者符合该诊断标准。该类药物引致肾损伤的主要原因仍是NSAIDs抑制了PG合成。肾是PG合成的重要部位及PG作用的重要靶器官。正常情况下PG在肾脏发挥的作用较小，但在肾灌注减少时PG则可发挥重要的代偿作用，主要包括：维持肾内环境稳定和水电解质平衡；控制肾素释放；扩张肾血管，在需要时随即增加肾血流量和肾小球滤过率。在正常人群，可代偿NSAIDs抑制PG引起的肾变化，但在一些诱因的条件下肾损害的易感性则大大增加，其中包括各种原因导致的有效血容量不足(包括高热)使肾脏血流灌注减少和联合应用同类药物。有效血容量不足可进一步激活肾素-血管紧张素系统，加重缺血性肾损伤。

　　由于NSAIDs引起的肾损伤多为非少尿型，因此监测本症不应简单地观察尿量改变。鉴于危重烧伤患者测量体重改变存在困难，建议以定期检查血肌酐为宜。在治疗方面，解热镇痛药引起的急性肾损害大多预后良好，停药后一般可以恢复，关键在于早期确诊、对症治疗，积极保护肾功能。

　　3、急性肝损伤

　　NSAIDs导致的肝损伤属于药物性肝损伤的一种。诊断标准是：①药物治疗与症状出现的时间规律性：初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90d内（提示），有特异质反应者潜伏期可小于5d，慢代谢药物导致肝损伤的潜伏期可＞90d（可疑）。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d， 出现胆汁淤积型肝损伤的潜伏期≤30d（可疑）。②停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过：肝细胞损伤型的血清ALT在8d内下降＞50％（高度提示），或30d内下降≥50％（提示）；胆汁淤积型的血清ALP或TB在180d内下降≥50％（提示）。③必须排除其它病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性。符合以上诊断标准的①＋②＋③，或前3项中的2项+④，均可确诊为药物性肝损伤。据此标准，本文所介绍的病例可提示为NSAIDs导致的肝损伤；但基于危重烧伤病情的复杂性，其它一些诱因如毒素吸收也是肝损伤的重要致伤因素。在致伤机制方面，除少数NSAIDs如阿司匹林等有内在肝脏毒性外，大多数该类药物对肝脏的损害为特异体质反应，即个体对药物的超敏反应或代谢异常。前者发生率较高，潜伏期短，但与用药的剂量有关，后者与之相反，且发生与否往往不能预知。临床表现方面，大部分NSAIDs所致的急性肝损害以乏力、食欲下降、萎靡不振、恶心及黄疸为主，血生化的改变以转氨酶的升高较突出，缺乏特异性，几乎可以完全隐没在危重烧伤复杂的临床现象当中，无从辨识，因此必须加强对该类药物不良反应的警惕性，从临床表现的丝蛛马迹发现线索。

　　4、血小板减少

　　危重烧伤患者的血小板减少多见于脓毒症，是病情凶险的征象之一。本例患者血小板数快速减少时，并无病情改变，可排除感染因素，在停用NSAIDs后血小板数量即停止下降并在3d后恢复至正常水平，因此血小板减少当由NSAIDs引起无疑。NSAIDs类药物都有抑制血小板聚集的作用，引起再生障碍性贫血、粒细胞减少也有少量报道，其中以吲哚美辛的危险度较大。该类药物引起血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致。根据对我国1996年至2006年发表的有关药物引起血小板减少的文献196篇307例，进行回顾性分析可以发现，由解热镇痛药引起的血小板减少占全部病例数的4.89％，居第7位。

　　总之，由于危重烧伤病情复杂多样，由NSAIDs引起的不良反应往往混杂其中，临床实践中应对其保持警惕并加以鉴别，特别是除消化道不良反应之外的较少见的不良反应，并寻求减低其损伤的策略，如加用米索前列醇预防胃肠粘膜损伤，或使用更加有效的物理降温措施，减少或避免该类药物的使用。