华法林的药理学

　　双香豆素类抗凝药的作用机制

　　华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子，能促使维生素K依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，这些蛋白包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ需要通过维生素K参与其γ-羧基化而具有生物活性。华法林通过抑制维生素K转化环路，诱导肝源性部分脱羧基蛋白的产生从而降低凝血活性。

　　羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。γ-羧基化需要还原型维生素K(维生素KH2)的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。双香豆素的抗凝效应能被小剂量维生素K1(植物甲萘醌)所拮抗，因为维生素K1可以通过旁路被还原。大剂量维生素K1(通常大于5mg)可以抵抗华法林的作用达一周以上,因为聚集在肝脏的维生素K1可以通过旁路而被维生素K环氧化物还原酶所还原。

　　华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。

　　华法林的药代动力学和药效学

　　华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服给药后在体内90分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是36～42小时，通过结合血浆蛋白(主要是白蛋白)在体内循环，聚集到肝脏后两种同分异构体通过不同的途径进行生物学转化。华法林的量效关系受遗传因素及环境因素的影响，包括细胞色素P450基因位点的突变，肝酶对华法林S型异构体氧化代谢的活力。与野生型酶CYP2C9相比，肝酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关。

　　此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。

　　华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率，此外华法林的药效也可影响其止血效应。华法林抗凝作用的个体差异也与实验室检查的不准确性、患者的依从性以及医患之间沟通相关。其它药物也可通过减少胃肠道对华法林的吸收或干扰其清除而影响华法林的药代动力学效应。例如，考来烯胺通过抑制华法林的吸收减弱其抗凝作用，某些药物也可通过选择性或非选择性途径抑制华法林的清除从而增强其药效。选择性相互作用可能会影响华法林的R型或S型异构体的氧化代谢。临床上抑制S型华法林的代谢更为重要，因为华法林作为维生素K的拮抗剂其S型异构体比R型异构体药理学效应强5倍。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明抑制S型华法林的清除，从而增强华法林对于凝血酶原时间(PT)的作用。相反，有些药物如西咪替叮和奥美拉唑能够抑制R型华法林的清除，对应用华法林治疗患者PT影响相对较弱。胺碘酮可以同时抑制华法林的R型或S型异构体的氧化代谢，从而增强华法林的抗凝作用。而某些药物如巴比妥类、利福平和卡马西平则通过增加肝脏清除率而减弱华法林的抗凝作用。慢性酒精成瘾也可通过相同机制增加华法林的清除率，但是对于应用华法林治疗的患者，即使饮用大量白酒对PT也没有显著影响。

　　华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林的天然耐药性在人类及鼠类均可见，对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。

　　由于凝血IX因子的突变，往往PT没有过度延长时也会引起出血。这种突变率在人群中小于1.5％。发生这种突变的患者在应用双香豆素治疗过程中凝血因子IX的水平会显著下降，其它维生素K依赖性凝血因子水平也会下降30～40％。病理性凝血并不会反映在PT上，因此，凝血IX因子突变的患者在华法林治疗期间有出血的危险。华法林的清除率随服药患者的年龄增长而呈现下降的趋势对于老年患者可能会出现药效增强的现象。

　　长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。维生素K能够阻碍华法林的抗凝效应，因为它可以通过旁路被还原为维生素KH2。健康人群及患者对维生素K的摄取都存在个体差异。为了减轻体重而食用大量绿色蔬菜或富含维生素K的饮食以及静脉应用过量维生素K的患者，由于增加维生素K的摄取，减弱了华法林抗凝效应。对于应用抗生素或静脉补液而没有补充维生素K的患者以及存在脂肪吸收障碍的患者，维生素K1的摄取减少则会增强华法林抗凝效应。肝功能不全的患者凝血因子合成减少，所以对华法林的反应增强。因发热或甲亢引起的高代谢状态很可能是因为促进了维生素K依赖的凝血因子的分解代谢而对华法林的反应增强。有些药物可能会通过抑制维生素K依赖的凝血因子的合成、增加其清除率或干扰其它凝血途径而影响华法林的药效学。已经证实第二及第三代头孢菌素可以抑制维生素K的转化循环;甲状腺素可增强凝血因子的代谢;氯贝特通过未知的代谢途径增强华法林的抗凝效应。水杨酸的剂量大于1.5g/d及对乙酰氨基酚也增强华法林的抗凝效应，可能这些药物具有类似华法林的生物活性。肝素可以增强华法林的抗凝效应，但是治疗剂量仅仅引起PT的轻度延长。

　　有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。在上述药物中，阿司匹林因为应用广泛及后续效应而倍受关注。阿司匹林和非甾体抗炎药可引起胃粘膜损害而增加上消化道出血的危险。当患者对华法林治疗处于高敏感状态(INR3.0-4.5)时，应用大剂量阿司匹林，则出血发生率增加。在两组研究中，一组包括曾接受人工瓣膜置换术的患者，另一组为尚未出现临床表现的冠状动脉性疾病的高危人群，小剂量阿司匹林(100mg和75mg/d)，联合或单独应用中低强度的华法林的抗凝作用，也会增加轻微出血的危险。

　　红霉素和促进合成代谢的类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。

　　Wells等人严格分析了关于华法林与药物及食物之间相互作用的报告。他把这种相互作用分为高度可能、可能及可疑三类。强有力的证据表明在接受研究的81种食物和药物中有39种与华法林存在相互作用;17种增强华法林的抗凝效应，10种抑制华法林的抗凝效应，有12种则对华法林的抗凝效应没有任何影响。也有报道许多药物与口服抗凝剂存在相互作用，或者改变华法林对PT的影响。最近的一项评论强调了新药上市后监管的重要性，如celecoxib，该药在二期临床试验中表明与华法林无相互作用，但在临床应用中却出现数例关于增强华法林抗凝效应的病例报告。这一评论也引起关于对既往很少关注的中草药与药物潜在相互作用的重视。基于这些原因，对于接受华法林治疗的患者联合应用其它药物包括中草药时应该常规测定INR。

　　华法林的抗血栓作用

　　传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。最新的证据表明华法林的抗凝作用与抗血栓作用不同。对于抗血栓作用而言，凝血酶原Ⅱ因子、可能还有Ⅹ因子的减少要比Ⅶ、Ⅸ因子减少更重要。这一结论是通过以下实验观察得到的：第一，40年前Wessler和Gital复制家兔血栓模型，观察到华法林的抗血栓作用需要6天，而抗凝作用在2天内即可发生。华法林抗血栓作用需要凝血酶原Ⅱ因子的减少，产生抗凝效应的其他维生素K依赖性因子的半衰期仅有6到24小时，而凝血酶原Ⅱ因子的半衰期长达60到72小时;第二，在组织因子诱导的血管内凝血的家兔模型中，华法林的保护作用主要取决于凝血酶原水平的降低;第三，Patel等人证明脐带血形成的血栓比母体血形成的血栓所产生的纤维蛋白肽A明显减少，而脐带血的凝血酶原的含量仅是母体的一半。华法林通过降低凝血酶原水平发挥抗血栓作用的观点还与下列研究结果一致，凝血酶是血栓形成的重要调节因子，凝血酶原水平的降低可以减少凝血酶和纤维蛋白的生成，从而减少血栓形成的机会。

　　在治疗血栓过程中，联合应用华法林和肝素时，应该以华法林通过减少凝血酶原的水平发挥抗栓作用为依据，直到PT(INR)值延长到治疗范围。因为凝血酶原的半衰期长达60到72小时，华法林与肝素联合应用至少4天。此外，在华法林治疗中凝血酶原自身抗原水平比PT值更能反映其抗血栓活性。在开始治疗时华法林应给予维持量(5mg/d)而不是负荷量。华法林初始剂量5mg或10mg，降低凝血酶原水平的程度是相似的，但初始给予10mg负荷剂量更易降低抗凝蛋白C的水平，而且易对患者造成抗凝作用过强(INR>3.0)。

　　口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理

　　监测抗凝强度

　　PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。Ⅶ因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT值主要反映了Ⅶ因子的减少，随后由于Ⅹ因子和Ⅱ因子的减少，致使PT延长。

　　传统的凝血活酶是指从肺、脑和胎盘等组织中提取的磷脂蛋白，包括组织因子和磷脂，后者可以增强Ⅶ因子对Ⅹ因子的激活作用。由于凝血活酶的来源、磷脂化及合成的个体差异，凝血活酶对于华法林抗凝作用的敏感性不同。凝血活酶对华法林诱导的凝血因子变化的敏感性，反映了Ⅶa/组织因子复合物激活Ⅹ因子的活性强度。凝血活酶的敏感性可通过测定国际敏感指数(ISI)来表示。

　　仅用PT比率(患者的PT值与正常对照组的PT值之比)监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。凝血活酶敏感程度的不同导致不同国家口服抗凝治疗剂量的差异，北美人群对凝血活酶的敏感性较高，但是敏感者和不敏感者却一直使用相同的凝血活酶制剂。由于对这些问题的认识促进了INR标准的发展，该标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。

　　Poller和Kirkwood曾对PT标准的应用进行了回顾性阐述。1992年，在美国使用的凝血活酶的ISI值为1.4到2.8之间;随后，ISI值较低的更为敏感的凝血活酶在美国和加拿大进入临床应用。在1982年被采用的INR校正公式，通过把各地测量的凝血活酶的PT比率转换成INR，用于实验报告的标准化，计算方法如下：INR=(患者PT/正常PT平均值)ISI或者logINR=ISI・Log(患者PT/正常PT平均值)，ISI值表示各地实验室监测PT所用的凝血活酶的国际敏感指数。ISI反映了凝血活酶对维生素K依赖的凝血因子减少的敏感程度，凝血活酶越敏感，ISI值越小。

　　大部分制造商都提供凝血活酶的ISI值，INR标准已经被北美各医院广泛使用。重组组织因子凝血活酶的ISI接近1.0，这使PT比率基本等于INR。根据美国的一项大规模的抗凝临床观察，1991年到1997年，在美国INR标准的执行情况从21％增加到97％，但是随着INR标准的广泛应用也暴露了一些问题，以下做一简要介绍。

　　如上所述，INR值是以ISI为基础，从接受稳定抗凝剂量治疗至少6周的患者血浆测得的，因此，华法林治疗的早期INR值不可靠，尤其是从不同的实验室获得的结果其可信度更差。即使如此，INR仍然比未经转换的PT比值可靠，故在华法林治疗的起始阶段和维持阶段仍推荐应用INR值。有证据显示在凝血因子生成障碍的肝脏疾病患者INR仍然是较为可靠的指标。

　　理论上，检测INR时使用ISI值较小的凝血活酶能提高INR的精确度，但实验室研究表明其精确度仅有少量提高，而使用ISI值大的凝血活酶可产生较高的变异系数。通过用去除了维生素K依赖凝血因子的冰冻血浆标准化仪器，可以减少ISI值的变异。因为INR是通过人工观测血凝及数学计算所得到的，其精确性受到大多数实验室使用的自动血凝检测仪的影响。所以，美国病理学会推荐实验室使用高敏(ISI<1.7)凝血活酶试剂或者使用已确定ISI值的凝血活酶/测定仪配套检测器。

　　由制造商提供的凝血活酶的ISI值并不绝对准确，它可以影响测量结果的可靠性。各地实验室可通过使用认证的PT值测定一些血浆标本来校正仪器的ISI值。使用至少20个以上健康个体的新鲜血浆测定得到平均正常血浆PT值，而且一个实验室使用的认证的PT值是恒定不变的。因为PT值的分布是非正态的，因而建议使用对数转换和几何均数计算。每新换一批凝血活酶试剂时，都应该使用曾经测定过PT值的同一台机器测定PT平均值。

　　用于血浆抗凝的x橼酸浓度也可以影响INR，通常高x橼酸浓度(≥3.8％)导致高INR值。采血量不足时，因为x橼酸相对过量，可以使PT值假性延长，使用含有3.2％x橼酸的血液采集管能在一定程度上解决这个问题。

　　狼疮患者使用抗凝剂时，可以延长APTT，但一般根据试剂的不同，只是轻微延长PT时间。所以推荐采用测定凝血酶原活性和自身凝血酶原浓度的测定方法来代替。但是监测狼疮患者的最理想的试验方法尚不清楚。

　　临床应用华法林的剂量及监测

　　华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。

　　开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2到7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg/d维持量即可在4到5天后使INR大于等于2.0。一旦INR在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华法林4~5mg/d开始，通常6天内即可产生满意的抗凝效果。对于华法林敏感的患者，包括老年人和具有出血危险的患者，开始剂量应该小于4~5mg/d。

　　在INR达到治疗范围2天内，应该每天监测INR，然后每周监测2-3次持续1-2周。如果结果稳定可再减少监测次数。INR值持续稳定，监测次数可减少到4周1次。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR。长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化，合并用药，治疗依从性差或酗酒，华法林剂量效应可呈现意外波动。

　　华法林治疗的安全性和有效性主要依赖于INR是否保持在治疗范围内。房颤患者初级预防试验的治疗分析显示：PT比值在治疗范围外时出现不同程度的再栓塞和出血事件;其他队列亚组分析显示:
INR高于治疗范围时出血的发生率明显增加，而当INR<2.0时血栓栓塞的危险性也显著上升。

　　高INR值患者的处理

　　INR和出血的危险性密切相关。当INR大于4时，出血危险性增加，当INR大于5时，出血危险性明显增加。有三种方法能降低已经升高的INR值，第一种方法是停用华法林，第二种方法是给予维生素K1，第三种最快最有效的方法是输注新鲜血浆或者浓缩的凝血酶原制剂。由于没有临床试验比较这三种方法的效果，选择哪种方法很大程度上依赖于临床判断。华法林治疗被中断数天后INR下降(停用华法林4～5天后，原为2.0～3.0的INR值可下降到正常范围)。对比之下，给维生素K1能使INR值在24小时内显著下降。

　　即使INR值过度延长，出血的绝对危险仍然很低，所以许多医生常通过停用华法林来处理INR值高达5～10的病人，除非患者具有出血的高危险素质或者已经有了出血症状。使用维生素k1的理想剂量是既能迅速地降低INR值达到安全范围(但不低于有效范围)，同时不产生过敏反应及对华法林的药物抵抗。虽然大剂量的维生素K1(10mg)有效，但是它可能过度降低INR并引起华法林抵抗达一周以上。维生素K1能通过静脉，口服，皮下三种方式给药。静脉注射发挥作用快，但也可能产生过敏反应，尚没有证据显示使用小剂量维生素K1能避免这种罕见严重的并发症。皮下注射维生素K1的效果不可预测，而且起效时间和持续时间延长。相比较，口服给药的效果更可靠，而且口服给药在安全性和有效性方面优于肠道外给药。对于INR过度延长的患者，口服维生素K11.0~2.5mg比单独停用华法林能更快的使INR在24小时内降至5以内。在一项接受华法林治疗的62例患者的前瞻性研究中，控制患者的INR值在4~10之间，停用华法林并给予口服维生素K11mg，结果发现24小时后95％的患者INR降低，85％的患者INR小于4，35％的患者INR小于1.9。无一例表现出再用华法林时的抵抗作用。这些试验证明低剂量的口服维生素K1能有效降低华法林治疗患者的INR值。当INR在4到10之间，口服维生素K11.0~2.5mg就已经足够，当INR大于10时则需要更大剂量(5mg)的维生素K1。

　　一般选择口服维生素K1，除非需要快速逆转抗凝效应，可缓慢静脉注入维生素K1(5～10mg不短于30分钟)。2001年美国胸科医师学会(ACCP)出版了对于出血或者有潜在出血危险而需要降低INR的双香豆素抗凝治疗的指南：

　　⑴当INR超出治疗范围但是小于5，患者没有出现临床重要部位出血或进行手术而需要快速逆转INR时，华法林可以减量，或者停用。在INR接近期望范围时再以较小的剂量重新给予。

　　⑵如果INR在5到9之间，患者没有出血，也没有导致出血的危险因素，可以停用华法林1～2天，当INR降至治疗范围时再以较小的剂量重新给予。对于出血危险性较高的患者给予口服维生素K1(1～2.5mg)并停用华法林。

　　⑶急诊手术或者拔牙需要快速逆转INR并期望INR在24小时内下降时，可以给予口服维生素K12～5mg，如果INR在24小时后仍然较高，可额外再给1～2mg维生素K1。

　　⑷如果INR大于9，但是不伴有临床重要部位出血，应该给予口服维生素K13~5mg并期望INR在24~48小时内下降，密切监测INR如果有必要可重复给予口服维生素K1。

　　⑸如果因为严重的出血或华法林过量(INR>20)而需要快速逆转抗凝，应该静脉缓慢注射10mg维生素K1，并依据情况紧急程度补充新鲜血浆或凝血酶原复合浓缩剂。必要时可每12小时给一次额外剂量的维生素K1。

　　⑹如果发生威胁生命的出血或者华法林严重过量，凝血酶原复合浓缩剂替代治疗是必要的，静脉缓慢注射10mg维生素K1作补充治疗，根据INR可重复使用。给予大剂量的维生素K1后如果要重新应用华法林，应该给予肝素直到维生素K1的作用被反转而且患者恢复华法林敏感性。

　　口服抗凝治疗过程中的出血

　　口服抗凝治疗的主要并发症是出血，出血的危险性和抗凝强度密切相关。其它促进出血发生的因素包括潜在的临床疾病、同时服用阿司匹林、非甾体抗炎药以及影响血小板的其它药物，这些药物造成胃粘膜损害并且大剂量使用时会减少维生素K依赖凝血因子的合成。大出血的危险与年龄(>65岁)，有卒中或者胃出血的病史密切相关，还与合并肾功能不全或贫血相关。有2个或3个危险因素的患者比没有或者有1个危险因素的患者华法林相关性出血的发生率更高，这些危险因素具有相加效应。老年人严格控制抗凝强度仍易发生出血，INR低于3.0时发生的出血常常与创伤或者胃肠、尿道潜在损伤有关。

　　四个随机化试验证明将INR靶范围从3.0～4.5降低到2.0～3.0，减少了临床大出血的危险性。尽管华法林平均用量每天只减少了1mg，但对于出血危险的影响是很大的。老年人应用华法林宜从小剂量开始。如果保持与年轻人相似的INR值，年龄大于75岁的患者需要华法林的量要比年轻人少，大约1mg/天。

　　对于在华法林抗凝过程中已经发生过出血但仍需要预防血栓形成的患者(例如有机械性心脏瓣膜和房颤的高危患者)进行长期治疗比较困难。对于INR超出治疗范围时发生的出血，一旦出血停止或者出血原因被纠正即可开始重新应用华法林。对于机械性心脏瓣膜患者以及抗凝治疗使INR维持在治疗范围内即存在出血危险的患者，2.0～2.5的靶INR对上述患者已经存在一定危险了。对于伴有上述情况的房颤患者，抗凝治疗的强度应该使INR降低到1.5～2.0之间，使抗凝效果减弱但不至于消失。对于某些房颤患者，阿司匹林可能是华法林的合适替代物。

　　表1.抗凝强度与出血的关系

　　来源 病例数 治疗时间 目标INR范围 出血发生率％ P

　　Hull et al 1982――深静脉血栓 96 3个月 3.0~4.5/2.0~2.5 22.4/4.3 0.015

　　Turpie et al 1988――心脏瓣膜(组织)修补术 210 3个月 2.5~4.0/2.0~2.5 13.9/5.9 <
0.002

　　Saour et al 1990――机械性心脏瓣膜修补术 247 3.47年 7.4~10.8/1.9~3.6 42.4/21.3 <
0.002

　　Altman et al 1991――机械性心脏瓣膜修补术* 99 11.2个月 3.0~4.5/2.0~2.9 24.0/6.0 <
0.02

　　*患者同时给予阿司匹林300mg/日，潘生丁75mg BID

　　围手术期接受抗凝治疗患者的处理

　　在接受华法林治疗中的病人需要进行手术或者其它介入性的检查时应该中断抗凝治疗，对这部分患者的治疗可能存在着问题。根据发生血栓的危险性，推荐以下几种方法：大多数患者，术前4～5天开始停用华法林，至手术或检查当日使INR恢复到正常(INR<1.2)。这些患者术前2～3天存在血栓形成的风险，术前2天给予口服维生素K12.5mg可使术前停用华法林的时间减少到2天，手术或检查当日INR达到正常。为了减少血栓形成的危险，术前停用华法林期间建议肝素治疗，也可使用LMWH代替肝素，但对于有换瓣史而需要再次手术的患者尚缺乏相关的有效性证据。术后一旦可安全地使用抗凝治疗时即可给予华法林。此外，FDA以及安万特公司并不推荐依诺肝素应用于有换瓣史的患者。

　　对于有血栓栓塞的中度危险患者，术前皮下应用预防剂量的肝素5000U (或者LMWH
3000U)Q12h，术后12小时重新给予肝素或LMWH的预防剂量，并同时给予华法林4～5天直到INR达到期望范围而停用肝素或低分子肝素。术后若存在出血的高度危险，肝素或LMWH可延迟到24小时或更长时间再给予。

　　对于有血栓栓塞的高度危险患者，术前停用华法林换用小剂量的肝素或LMWH代替治疗并不能提供足够的保护作用，这种患者应给予治疗剂量，即：肝素15000U
iH Q12h或LMWH100U/kg iH
Q12h。对于非卧床或住院并且术前中断抗凝治疗24小时的患者可应用抗凝药并使其效果持续到术前12小时。如果术前仍需要抗凝，患者将被给予肝素的有效剂量1300U/h连续静脉滴注，直到术前5小时停用，使APTT在手术当日返回基线。术后12小时重新给予肝素或LMWH的预防剂量，同时给予华法林直到INR达到期望范围。

　　对于有血栓栓塞的低度危险患者(例如房颤)，华法林在术前4～5天开始减量，使手术当日INR降至正常或接近正常，术后给予维持剂量的华法林，必要时加用小剂量肝素5000U或者LMWH，iH
Q12h。

　　此外，对于正在进行牙科手术的患者可以应用氨甲环酸或氨基乙酸冲洗口腔而不需要中断抗凝治疗。

　　孕期抗凝治疗

　　口服抗凝剂能通过胎盘，妊娠的前三个月使用能产生特征性胚胎异常，而妊娠三个月以后使用偶见中枢神经系统异常和胎儿出血。鉴于此，建议妊娠前三个月禁用华法林，除了特殊情况整个孕期都禁用。因为肝素不能通过胎盘，孕妇可以使用。但是，一些文献报道了对于有机械性心脏瓣膜的孕妇使用肝素治疗失败并使孕妇产生严重后果，一些专家认为预防孕妇血栓栓塞而用的肝素剂量不足造成的危险大于妊娠前三个月应用华法林引起胚胎异常的危险性，因此专家推荐在妊娠的第4到9个月优先使用华法林;。虽然一些报道提示有机械性心脏瓣膜的孕妇使用肝素治疗失败的原因是剂量不足，但是同时也可能说明了肝素对机械性瓣膜患者的抗凝作用不如华法林，这项结论有最近在机械性心脏瓣膜孕妇中应用LMWH的试验为证。如上所述，FDA及安万特公司已经建议在机械性心脏瓣膜的孕妇中不用依诺肝素，该建议是以下列随机化试验为基础而作出的，该试验以机械性心脏瓣膜的孕妇为研究对象，比较依诺肝素(enoxaparin)和华法林的作用。同上述相反，Montalescot等报道了对机械性心脏瓣膜的102例非孕妇平均使用14.1天LMWH的安全性和有效性，但必须强调的是FDA不赞成机械性心脏瓣膜的患者使用LMWH。

　　鉴于在美国给孕妇应用华法林可能存在着医疗法律问题，FDA使用依诺肝素的警告以及对于有机械性心脏瓣膜的患者使用肝素的治疗效果欠佳，为医生的治疗带来了困惑。一般有以下三种选择：⑴肝素和LMWH可在整个孕期应用。⑵华法林可在整个孕期应用，但计划在40周分娩的孕妇于第38周应该改用肝素或LMWH。⑶妊娠的前三个月应用肝素或LMWH，从第四个月到第38周应用华法林，计划在40周分娩的孕妇于第38周应该改为肝素或LMWH。如果对机械性心脏瓣膜的孕妇应用肝素或LMWH，一定要足量且密切监测。肝素每天2次，皮下注射，开始时35000U/d，每周监测APTT或者肝素水平至少2次;因为在妊娠的第7到9个月肝素结合蛋白增加，所以肝素剂量也应相应增加。LMWH皮下注射100anti～XaU/Kg，每日2次，使anti～Xa水平在注射后4～6小时维持在0.5～1.0U/ml之间，在计划分娩前12小时停用肝素或LMWH，肝素或LMWH在产后即应开始应用，并且与华法林同时使用4～5天。有证据表明华法林用于乳母并不会引起母乳喂养的婴儿的抗凝效应。

　　华法林的非出血的副作用

　　除了出血，华法林最严重的副作用是皮肤坏死。这种少见的并发症通常发生在治疗的3～8天，是由于皮下脂肪内的小静脉和毛细血管的小血栓形成引起，这种致命的并发症的发生机制尚不清楚。华法林诱导的皮肤坏死与蛋白C缺乏甚至更少见的蛋白S缺乏相关，但华法林引起的皮肤坏死也见于没有上述蛋白缺乏的患者。蛋白C缺乏在其中的病理作用同蛋白C缺乏在新生儿患爆发性紫癜导致的皮肤坏死中的作用相似。对于双香豆素引起的有皮肤坏死且需要进一步抗凝治疗的患者仍旧存在一些问题。禁用华法林而长期应用肝素不仅不方便，而且容易导致骨质疏松。一种合理的给药方法是在重新给予小剂量华法林的同时给予治疗剂量的肝素，随后几周内逐渐增加华法林的剂量。这种方法避免了在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前蛋白C水平的迅速下降，一些文献报道使用这种方法后再次使用华发林可以避免皮肤坏死的再发。