生殖内分泌生理

　　下丘脑对神经垂体系统的调控

　　一、催产素、精氨酸加压素和神经垂体

　　神经内分泌学是一门由神经科学和内分泌学形成的交叉学科，目的在研究中枢神经系统-垂体-外周内分泌系统的调节及其反馈机制，以了解和阐明中枢与外周神经体液稳态及其失常与疾病的关系(图9-1)。外周内分泌腺主要包括性腺、肾上腺和甲状腺。中枢神经-垂体、卵巢和外周内分泌对女性个体的发育、生长、成熟、生殖、衰老等生理过程进行极为复杂而精密的调控。

　　第一节 下丘脑的神经内分泌结构

　　一、下丘脑

　　下丘脑是中枢神经系统非常重要的组成部分。下丘脑通常分为内侧、外侧和室周三个带(zone)，其中内侧带和室周带含与内分泌系统中枢调节有关的大部结构。

　　到达下丘脑核的神经连结，分为上升传入支和下降传入支。上升传入支起自尾髓到中脑前部脑干的不同水平，下降传入支源于前脑的基底结构、嗅结节、中隔、梨状皮质、杏仁核和海马。从视网膜到达下丘脑视交叉上核的直接投射，参与光照刺激对神经内分泌的日夜节律调节，主要是对松果体的褪黑素合成与分泌的调节。

　　下丘脑的传出神经连结是指下丘脑神经元到神经垂体的投射，包括正中隆起、垂体漏斗柄及垂体的神经中叶。大细胞神经分泌系统大部分起源于产生催产素和加压素的下丘脑视上核和室旁核;小细胞神经分泌系统则主要来源于下丘脑内侧基底部，后者包括促性腺激素释放激素神经元和结节垂体多巴胺神经元两个与生殖有关的组份。

　　下丘脑组织由神经元和胶质细胞构成，神经元是高度分化和储存大量信息的细胞，通过其特殊的树突和轴突结构，执行协调的精密接收和迅速传递功能。胶质细胞以往认为只是支持细胞，现发现它们能分泌多种细胞因子，通过旁分泌的机制，对神经元起着重要的调节作用。

　　二、甾体激素与神经甾体

　　(一)甾体激素

　　血运中甾体激素能与中枢神经系统特异受体结合，证明中枢神经元接受外周甾体激素的反馈调节。近年来的研究发现，中枢神经组织自己也能合成甾体激素分子，而且这些甾体分子与神经元的结合和外周组织者相同，都参与神经元基因转录和表达的调控。

　　1.雌激素：靶细胞主要集中在视前区和下丘脑区。现已发现雌激素有( ER)及(ER)两种受体，二者分别与配体结合为复合物后，其作用相反，即雌激素与其受体结合激活基因转录，与其受体结合抑制基因转录。由此证明，在基因调控中，两种受体引发的效应截然不同。另外，两种受体在大脑的分布也有不同，ER存在于弓状核，ER存在于室旁核。

　　2.孕激素：在大脑正中隆起周围的下丘脑内侧底部有孕酮受体，但孕酮受体的密度受雌激素刺激的影响，雌激素可使其表达水平上调。

　　3.雄激素：与雌二醇分布相类似，其密度以下丘脑和杏仁核内为最高，在中隔及海马中则较低。

　　4.肾上腺糖皮质激素：在海马、中隔和杏仁核表达的密度较高，在下丘脑包括视前区和中脑表达水平很低。

　　(二)神经甾体

　　1975年发现下丘脑内可自行生成雌激素，其后报导雄性大鼠脑内有多种孕酮与雄酮等，其含量为外周血的10倍，说明大脑内有合成甾体的机制。神经甾体能调节GABAA与谷氨酸盐受体的活性，可能包括对记忆、回忆的作用，以及对神经元活性的调控。

　　第二节 下丘脑对垂体激素分泌的调控与生殖的关系

　　下丘脑与垂体构成神经内分泌的中枢环节，前者将从大脑汇合而成的综合信息，以化学产物形式，释放给垂体前叶，促进或抑制垂体激素的产生和分泌，从而对各有关外周靶器官细胞的生长、分化过程及生理功能等进行调节。迄今已经纯化出五种可作用于垂体的神经激素，即：垂体促性腺激素释放激素(GnRH),生长激素释放激素(GHRH), 促皮质激素释放因子(CRF),生长激素释放抑制激素(somatostatin)及促甲状腺素释放激素(TRH)。除存在于下丘脑神经元外，尚存在于脑干、脊髓、中枢和外周自主神经系统、一些外分泌腺和内分泌腺、胃肠道、呼吸道、生殖道以及胎盘等诸多组织。

　　一、下丘脑GnRH-垂体促性腺激素系统

　　GnRH神经元群呈网络状分布，主要位于下丘脑内侧基底部及视前区，其轴突投射到大脑许多部位，运输GnRH到促性腺细胞。其到达边缘系统和室周器官的投射，有类似神经递质或调节因子的作用，因而能调节生殖功能。GnRH由位于8号染色体短臂的一个单一基因编码。

　　GnRH自下丘脑内侧基底部神经元呈节律性释放，门脉血中GnRH的脉冲与外周血中的LH脉冲二者间有显著的同步性，提示控制GnRH释放节律的机制是调控垂体促性腺激素分泌和生殖全过程的关键。GnRH脉冲周期在胎儿(妊娠20～23周)为60分钟，在成人为60～100分钟。

　　在初生后促性腺激素水平上升，逐渐达到峰值，而后进行性下降;在6～8岁时维持在平稳低水平状态，其后GnRH分泌再次上升，进而激发青春期的启动。该过程由下丘脑抑制因子的下降或刺激因子的增加进行调节。青春期睡眠导致的GnRH/LH脉冲增幅，对激活垂体-性腺功能至关重要。

　　天然的GnRH的半衰期仅2～4分钟。人工合成GnRH的类似物，因其不易被肽水解酶降解和与GnRH受体有高亲和性，其半衰期可大为延长，临床上GnRH激动剂用于治疗排卵障碍，诱导排卵及妊娠。GnRH激动剂连续使用有抑制垂体-性腺的作用，可用于治疗早熟、子宫内膜异位症等疾病。

　　二、下丘脑CRF/ACTH系统

　　CRF可刺激垂体ACTH和-内啡肽的释放。CRF是应激时诱导ACTH-皮质醇分泌的重要神经肽，人CRF基因定位在8号染色体的长臂。CRF神经元系统广泛地存在于下丘脑内外及大脑以外的诸多部位。

　　CRF通过抑制GnRH的释放而影响生殖功能。由于皮质醇过多而出现神经性厌食、抑郁、心理性下丘脑性闭经及与运动相关的闭经时，给予CRF会减弱ACTH的反应。

　　三、下丘脑GHRH/生长激素释放抑制因子/生长激素系统

　　GH是由垂体前叶侧翼生长激素细胞合成、储存和分泌的单链多肽分子，其分泌受各种外来刺激和内源性神经节律的影响。GH以脉冲式分泌，在青春期时24小时内出现4～8次，最高峰见于睡眠慢波开始后1小时。日分泌率与年龄有关，青春期前儿童约在9ug,青春期增至约700ug，年轻成年人降至380ug，绝经后妇女降低更多。下降主要是由于脉冲幅度的变化。在血中，GH的半衰期为17～45分钟。运动、身体应激、情绪应激及脓血症时垂体GH的分泌增加;雌激素、睾酮、甲状腺激素均可使GH分泌增加，但与肥胖相关的游离脂肪酸及其它因素均抑制其分泌。

　　GH的主要功能在于使肌肉和骨骼生长，通过胰岛素样生长因子(IGF-I和IGF-II)而间接实现其作用，IGF-I对GH有负反馈作用。GH基因定位于17号染色体长臂q22-24。

　　垂体GH受下丘脑两个多肽因子的双重调控。生长激素释放抑制因子抑制其分泌，GH释放因子(GHRH)刺激其释放。近来新发现一组GH促泌素(secretagogues),包括GH-释放肽6和几种合成肽，这些促泌素有在体内刺激垂体和下丘脑GH释放的作用。

　　生长激素释放抑制因子同时它也有促甲状腺激素(TSH)释放抑制因子的生理作用。它是人们发现存在于中枢神经系统下丘脑以外部位的第一个下丘脑激素，分布广泛，除中枢以外，尚存在于胃肠道、胰腺、及胎盘，而且显示有不同的功能。在CNS神经元中起神经递质作用，能抑制垂体和胃肠道激素的分泌和抑制肠道运动以及营养的吸收，对免疫系统也可有抑制作用。

　　四、下丘脑TRH/TSH系统

　　下丘脑对垂体TSH-甲状腺轴的调控借助于TRH的兴奋作用和生长激素释放抑制因子的抑制作用。人TRH基因定位于3号染色体。甲状腺激素对TRH mRNA表达和分泌起负反馈调节作用，可能是调节TRH生物合成最重要的调节因子。

　　第三节 下丘脑对神经垂体系统的调控

　　一、催产素、精氨酸加压素和神经垂体素

　　催产素和精氨酸加压素是由神经垂体(垂体后叶)轴突末梢所分泌。催产素的外周靶为生殖系统，精氨酸加压素的外周靶为肾。

　　生殖系统中,催产素和精氨酸加压素存在于人卵巢、卵泡液和输卵管，催产素可诱导子宫前列腺素F2α释放，后者反过来可引起卵巢催产素水平的增高。

　　(一)精氨酸加压素(AVP)的主要稳态功能

　　AVP通过某些机制对血渗透压升高和液静压下降作出反应。作为强血管收缩剂和抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)，通过有组织特异性的G蛋白-偶联受体的介导，作用于肾脏，可增加水潴留。在血浆渗透压上升时，释放迅速增加;水份负载时，即受到抑制，这样分别导致抗利尿或利尿效应。任何原因引起的血容量减少都会引起AVP释放，血管内容量急剧下降超过10％时，即发生AVP释放和水潴留。

　　(二)催产素对分娩、泌乳、性行为及学习和行为都有作用

　　1.分娩：人催产素是晚期产程中子宫收缩的重要刺激因子，在娩出期，阴道膨胀或神经反射刺激母体释放催产素。在孕妇中，雌激素诱导子宫肌层和蜕膜中催产素受体增加，在足月时受体浓度达到最高，受体的变化可对何以在血浆催产素水平没有增加的情况下，孕晚期自发宫缩增加和对催产素的敏感性提高作出解释。在第二产程，催产素和由它刺激产生的前列腺素对胎儿娩出有协同作用。

　　2.泌乳：催产素通过结合位点，引起乳腺的肌上皮细胞和乳腺导管平滑肌收缩;哺乳时，乳头神经末梢受刺激后，神经元反射经脊髓、中脑、、和下丘脑的传递，诱导神经垂体释放催产素。由于心理性反射，在喂乳前催产素就可释放，而在恐惧、愤怒或精神紧张时催产素释放受到抑制，泌乳因而也受到抑制。

　　3.性行为：外阴的触觉刺激引起催产素的释放，性高潮会进一步升高这可能与阴道平滑肌的收缩有关。

　　4.学习和行为：AVP和催产素影响记忆，前者强化记忆并增强回忆，后者则相反，因而催产素被认为是一种内源性遗忘肽。母性行为也与催产素的中枢作用相关。