流行病学特点：真菌感染发生率虽低但危害性大

　　近年来， 医学诊断技术和治疗手段的不断进步，改善了许多风湿病患者的生存质量，延长了其预期寿命。但随着生存期的延长，很多真菌成为引起患者感染的机会致病菌，甚至成为免疫受损患者的重要致死原因。

　　文献报道，系统性红斑狼疮（SLE）及其他风湿病患者发生感染的病原体大多为细菌、结核菌等，而真菌感染的发生率相对较小。Noёl 等对法国一家医院1967~1997 年87 例成人SLE 患者进行了回顾性分析， 结果显示，至少发生1 次感染的患者有35 例，其中82％ 为细菌性感染事件，仅有1 例为侵袭性真菌感染，且经尸检证实为白色念珠菌食管炎。

　　另外一项针对249 例SLE患者的研究显示，83 例感染患者中有6 例为结核菌感染，真菌感染有4 例，且其中3 例为念珠菌，1 例为曲霉菌。可见在SLE患者中， 真菌感染似乎并不多见。但该研究收集感染病例的年代较早，能否反映当前流行病学状况，还应做进一步分析。

　　与其他风湿病比较，SLE 更容易发生真菌感染。Kim 等对比1155 例SLE 患者和2004 例类风湿性关节炎（RA）患者后发现， 两者侵袭性真菌感染发生率分别为1、04％ 和0、15％。感染发生部位以肺脏最为常见，其次是脑膜。真菌感染后有3例死亡， 且全部为侵袭性曲霉菌病。另外一组针对15 例侵袭性真菌感染患者的调查显示，有10 例患者因感染死亡，其中8 例在1 年内死亡，6 例为新型隐球菌感染；15 例患者中，3例患者感染两种真菌（曲霉菌+隐球菌2 例， 奴卡菌+ 白色念珠菌1 例）。由此可见， 真菌感染虽然可能在SLE 等风湿病患者中发病率较低， 但危害极大， 严重影响预后， 应当引起临床医生足够的重视。

　　真菌感染还受到环境、地域等因素的影响，某些真菌病见于特定地区。如组织胞浆菌病、副球孢子菌病广泛分布于热带地区，芽生菌病主要见于中南美洲、非洲中部和东部等，其他地区也可见到输入性病例。

　　Batista 等对2001~2006 年巴西不同地区4 家医疗中心708 例肝移植患者进行调查，发现系统性真菌感染发生率为0、6％，病原体为隐球菌和组织胞浆菌。SLE患者的免疫缺陷严重程度虽不及肝移植患者普遍，但也有此类少见真菌感染的报道。

　　诊断范畴：区分疑似、拟诊、确诊三个层面

　　早期确诊真菌感染、及时给予恰当的治疗， 对于改善真菌感染患者的预后非常重要。临床诊断真菌感染较困难，阳性培养结果有助于诊断， 但有时难以排除污染或定植等因素。

　　2008 年， 欧洲癌症研究和治疗组织/ 侵袭性真菌感染协作组、美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组共识专家组（EORTC/MSG） 共同修订了侵袭性真菌感染的定义。侵袭性真菌感染应涵盖3 个层次：疑似（possible）、拟诊（probable）和确诊 （proven）。

　　疑似 具有特定危险因素并具有相应的临床真菌感染证据，但缺乏真菌检测结果支持的病例，属于疑似病例。对其治疗时应严格限制，以免抗真菌药物的不恰当使用。

　　拟诊 病例诊断需考虑宿主因素、临床特征和真菌检测的直接或间接证据。宿主因素包括：长期粒细胞缺乏，异体干细胞移植受者，长期应用免疫抑制剂及抑制T细胞的药物（包括糖皮质激素、环磷酰胺、TNF-α 阻滞剂、特异性单克隆抗体等），先天性严重免疫缺陷等。真菌感染的临床特征缺乏特异性，患者具有相关危险因素或出现可疑感染的相关症状时，需警惕真菌感染。如鼻窦感染可能表现为局部疼痛，但肺炎，脑膜炎等临床表现缺乏特异性。呼吸道标本，包括痰、支气管肺泡灌洗液、刷片镜检或培养阳性是拟诊侵袭性真菌感染的重要直接依据。此外，某些间接证据可以帮助诊断侵袭性真菌病。

　　确诊 确诊标准为组织病理学或无菌组织培养检测到真菌。脑脊液中检测到球孢子菌抗体或隐球菌荚膜抗原，即可确诊为播散性球孢子菌病或隐球菌病。

　　治疗理念：合理选择抗真菌药

　　正确选择抗真菌药物治疗可以延长患者生存期。临床医生应当明确预防性用

　　药、经验性治疗和目标治疗之间的关系， 避免盲目使用抗真菌药物。在获得可靠的病原学证据之前， 经验性治疗或“ 抢先治疗”是目前大多数学者推荐的策略。

　　对于确诊病例，应根据感染部位、感染病原菌、患者的临床情况，并结合药代动力学选择治疗药物。对于疑似病例和拟诊病例，可及早开始经验性治疗或“抢先治疗”。

　　非HIV 感染的隐球菌脑膜炎患者首选两性霉素B 联合5-氟胞嘧啶，诱导期治疗至少4 周后进入巩固治疗期， 继续氟康唑400 mg/d，至少8 周。如病情得到控制，继续给予氟康唑每天200 mg 维持治疗。对某些难治性或反复发作病例，可以适当延长诱导治疗期和（或）增加药物剂量。非脑膜炎患者必须进行腰椎穿刺和脑脊液检测，以排除隐球菌脑膜炎。对于治疗反应较差，并且有相应影像学证据者，应当考虑手术干预。

　　大多数念珠菌对现有抗真菌药物敏感。非粒细胞缺乏患者念珠菌血症的首选治疗是氟康唑，棘白菌素类药物可作为备选。粒细胞缺乏患者首选棘白菌素类药物。克柔念珠菌、光滑念珠菌等对唑类可能耐药，首选棘白菌素类治疗。伏立康唑可以作为敏感菌株的序贯治疗。对有深静脉插管等侵入性操作的患者，应考虑拔管以防念珠菌感染。

　　侵袭性曲霉菌病的治疗首选伏立康唑、两性霉素B 脂质体、棘白菌素类，伊曲康唑可以作为替代治疗。眼内炎或角膜炎可采用两性霉素B 球内注射并行玻璃体部分切除术。曲霉球需手术切除，药物治疗无效。慢性曲霉菌病可选伊曲康唑或伏立康唑。过敏性肺支气管曲霉菌病可采用伊曲康唑治疗，或不给予抗真菌治疗。

　　少见的真菌感染和地方性真菌病的治疗应根据实际检测结果，并结合流行病学资料选择药物。例如，赛多孢子菌通常对两性霉素B 耐药，可选择伏立康唑、泊沙康唑等药物。接合菌病首选两性霉素B 脂质体。球孢子菌病首选唑类药物治疗，两性霉素B 可作为替代治疗。

　　此外，影像学检查相对简便、快速。在缺乏病原学支持的条件下，影像学表现可能是开始经验性治疗的重要依据。CT 影像发现以下表现时，药物选择即应当覆盖曲霉菌：局限的高密度损害伴或不伴晕轮征，空气- 新月征，空洞形成。中枢神经系统感染的影像学表现包括局部病灶和MRI脑膜强化表现。根据CT 表现早期给予相应的治疗可以显着提高疗效和患者生存时间。

　　真菌感染诊断研究热点

　　真菌感染的非培养诊断方法是目前的研究热点， 包括隐球菌乳胶凝集实验，半乳甘露聚糖试验；1,3-β-D-葡聚糖试验。

　　1、 LAT 检测隐球菌荚膜多糖抗原成分，该技术已应用多年，敏感性和特异性均较高，达93％ 以上。影响检测结果的因素包括：血清类风湿因子滴度、恶性肿瘤、其他细菌或真菌感染（如毛孢子菌或某些口腔厌氧菌等）、应用羟乙基淀粉等扩容治疗以及实验室操作污染等。

　　2、 由于应用抗霉菌治疗可能造成假阴性结果，应用哌拉西林/ 他唑巴坦等β- 内酰胺类/ 酶抑制剂复方制剂可能造成假阳性结果，故GM-Test 可以作为早期侵袭性真菌感染的有效检测手段。该试验敏感性较低，但特异性较高，可达到95％。肿瘤化疗后粒细胞缺乏症相关指南建议，将其用于诊断曲霉菌感染的高危患者。

　　3、 G- test 可以检测除隐球菌和结核菌以外的大多数相关真菌，敏感性和特异性均较高。但血液透析、溶血、高脂血症、应用血液制品（白蛋白或球蛋白等）、菌血症等都可能影响检测结果。

　　4、 文献中常见PCR 技术用于真菌感染的早期诊断， 但该方法在实际应用中仍存在很多缺陷。亦有报道称其通过检测血清中曲霉菌特异性抗体来诊断曲霉菌病的敏感性和特异性可能高于GM- Test。