1974年，VandenBerghe首先报道了5例5q-综合征。其临床特征包括：大细胞性贫血、血小板正常或者升高、巨核细胞分叶不良。5q-综合征转化为急性髓系白血病的几率较低，小于10％。世界卫生组织（WHO）血液淋巴系统肿瘤分类（2001，2008）已将5q-综合征列为骨髓增生异常综合征（MDS）的一个单独类型。5q-综合征骨髓原始细胞小于5％，单纯伴有5q-染色体异常[i]，近年来用雷利度胺治疗取得良好疗效。现就该病发病机制和治疗进展作一综述。

　　1、发病机制：

　　5q-综合征是一种造血干细胞疾病，90％以上的造血干细胞来源于恶性克隆。研究表明5q-综合征患者B细胞和NK细胞也存在5q-染色体异常[ii]。其骨髓通常为增生活跃或者明显活跃。恶性克隆的大量增殖损害了红细胞发育，最终导致了贫血。

　　5q-综合征普遍缺失区域（commonlydeletedregion，CDR）包含40个表达于造血干祖细胞的基因。大量研究发现这些基因表达减低，但是所有的测序结果证实这些基因都没有突变[iii]-[iv]。这表明半倍体功能不足（一个等位基因功能的缺失）可能是5q-综合征发病的主要原因。

　　1.1核糖体基因RPS14半倍体功能不足导致红细胞生成受损

　　2008年Ebert等[v]对5q-32-33的CDR内40个基因进行了一系列RNA干扰（RNAi）实验。通过研究不同RNAi小鼠骨髓和外周血的改变，发现RPS14表达的降低导致红系发育不良，并导致红系凋亡增加。5q-综合征病人增强RPS14表达后，可以明显改善红系造血。

　　核糖体蛋白对于核糖体RNA前体（pre-RNA）的加工、组装、稳定、细胞内运输和翻译的调节至关重要，但并不参与翻译过程。RPS14是核糖体亚单位40S的组成单位之一，包含151个氨基酸（5.9Kb）。RPS14半倍体功能不足导致核糖体相关基因和翻译相关基因调节异常[vi]。其它核糖体蛋白基因突变，如RPS19和RPS24突变，可以导致先天性骨髓衰竭综合征，如Diamond-Blackfan贫血。这些先天性骨髓衰竭综合征拥有与MDS相似的组织特点和临床特点。动物模型已经证实核糖体基因缺陷导致红系无效造血和容易发生肿瘤。目前认为，核糖体基因半倍体功能不足导致核糖体亚单位形成不足，从而导致翻译基因改变，激活分化和凋亡相关蛋白[vii]。

　　Oliva等[viii]对17例伴有5q染色体缺失的低危和中危1MDS病人RPS14表达水平进行了动态监测。在应用雷利度胺治疗前，14例病人RPS14的表达明显较正常对照减低。应用雷利度胺治疗14周后，血红蛋白平均上升27g/L，RPS14的表达水平平均上升了205倍左右。研究结果表明RPS14半倍体功能不足与5q-综合征发病有关。

　　1.2．p53介导的凋亡参与了5q-综合征的发病

　　p53是调节细胞生长和细胞凋亡的关键转录因子。正常情况下，p53表达水平很低。当出现各种细胞应激后，p53迅速激活。RPS14半倍体功能不足导致核糖体蛋白合成异常，损伤了核糖体生物合成，从而产生细胞应激。Barlow等[ix]最近构建了一个5q-综合征小鼠模型。人5q-CDR区域内的基因在小鼠体内分别位于11号和18号染色体上。利用基因工程，将不同的目的基因所在的区域去除。只有Cd74CNid67（包含RPS14基因）片段去除后，小鼠出现明显的血液学异常，如大细胞性贫血和造血干祖细胞生成障碍。这些小鼠骨髓细胞凋亡水平增加，p53表达升高。而在p53完全敲除的小鼠再去除RPS14基因片段后，造血干细胞正常，红细胞生成也正常。因此，p53介导的凋亡可能是RPS14介导贫血的重要机制。

　　所有Barlow实验设计的缺失小鼠都没有出现血小板升高。而血小板升高是5q-综合征早期的主要临床表现之一。这些缺失是否有利于恶性克隆增殖还有待于进一步研究。

　　Pellagatti等研究显示5q-综合征病人存在p53激活和p53通路的上调，RPS14半倍体功能不足可能是导致p53激活的原因。5q-综合征病人来源的CD34+细胞中10个p53通路基因表达存在明显异常。这些基因包括FAS、CD82、WIG1、CASP3、SESN3、TNFRSF10B、BAX、DDB2、BID和MDM4。除了p53抑制调节因子MDM4表达减低之外，其他基因表达均明显升高。而这些基因大部分为p53下游的靶基因。骨髓活检标本免疫组化结果显示5q-综合征病人p53表达增强，而正常骨髓基本不表达[x]。

　　1.3.Micro-RNA缺失导致血小板增生和克隆增殖。

　　Starczynowski等通过对5q-综合征CDR区域micro-RNA研究发现，miR-145和miR-146a的缺失是导致5q-综合征发病的重要因素。miR-145和miR-146a在CD34+骨髓细胞内大量表达，但在5q-综合征骨髓细胞内表达明显降低。将小鼠体内这两种micro-RNA敲除后，小鼠出现典型的5q-综合征的临床特征：巨核细胞分叶不良和外周血血小板升高。Toll-like样受体信号途径的两个基因TIRAP(miR-145)和TRAF6(miR-146a)被确认为导致疾病发生的关键靶基因。TIRAP与TRAF6相互作用激活核因子k-B（NFkB）。TRAF6过度表达小鼠容易发生骨髓衰竭或AML[xi]。

　　1.4CDR的其它基因半倍体功能不全可能是5q-综合征发病的重要辅助因素

　　虽然RPS14、miR-145和miR-145a表达降低可以导致5q-综合征的许多关键临床特征，但是目前还不能确定这些改变就足够导致5q-综合征的发生。其它5q-综合征CDR基因的半倍体功能不足也可能是疾病发生的重要因素，如SPARC。SPARC是一种候选的肿瘤抑制基因，它调节细胞黏附和周围基质、诱导凋亡和抑制血管生成。目前认为，表达SPARC减低的造血干细胞更容易与其支持龛黏附，从而导致克隆优势。雷利度胺治疗的5q-综合征红系原始细胞SPARC表达明显升高，从而去除了克隆优势。由于SPARC缺失小鼠缺乏典型5q-综合征的临床血液学特征，所以SPARC不是导致5q-综合征表型的关键基因，但有可能是重要的辅助因素[xii]。

　　5q染色体1.5MbpCDR区域内包含一些与高危MDS和AML相关的基因，如EGR1和CTNNA1。这个区域正是典型5q-综合征所缺失的区域。EGR1是重要的干细胞沉默调节因子。EGR1基因半倍体功能不足小鼠暴露于毒性物质后更容易发生髓系肿瘤[xiii]。CTNNA1是一种肿瘤抑制基因，它表达降低会增加白血病转化的几率。

　　1.45q-红系祖细胞增殖能力降低，分化大致正常

　　Gardaret[xiv]对于5q-综合征红细胞增殖和分化进行了研究。结果显示，5q-综合征红细胞增殖功能较正常明显减低，分化功能大致正常。为期18天的单个CD34+祖细胞增殖实验显示：5q-综合征来源CD34+祖细胞产生产生红细胞的能力较正常CD34+细胞明显减低，平均只有正常的1/88左右。5q-细胞培养细胞RPS14存在明显缺陷，尤其是在培养的前11天。这种缺陷与增殖减低明显相关。研究证实，5q-综合征可能主要为红细胞增殖受损，而不是分化障碍。RPS14可能是导致这种改变的主要因素。

　　1.55q-综合征骨髓基质改变

　　Ximeri等[xv]研究证实5q-综合征患者骨髓基质发生改变。5q-综合征患者来源的骨髓基质细胞层，经过照射后，不能支持正常来源的CD34+干祖细胞生长。但是，应用雷利度胺治疗取得完全缓解后，5q-综合征患者来源的骨髓基质细胞则能很好地支持正常来源的CD34+干祖细胞生长。其骨髓基质细胞支持正常干祖细胞生长的能力明显增加，达到正常骨髓基质的支持水平。应用雷利度胺后，骨髓细胞因子水平也发生了明显变化，其中基质细胞衍生因子1（SDF-1）和细胞间黏附分子1（ICAM-1）明显升高。SDF-1能与造血干细胞上的CXCR4结合，是干细胞归巢的重要调节因子。雷利度胺治疗后，通过降低恶性克隆的数量，可以使发生改变的骨髓基质恢复正常。

　　2、5q-综合征和雷利度胺：

　　2.1雷利度胺的临床疗效

　　2.1.1雷利度胺治疗5q-综合征能取得细胞遗传学缓解List等[xvi]-[xvii]应用免疫抑制药物-雷利度胺治疗5q-综合征取得了良好的疗效。临床二期试验（MDS003）纳入了148例输血依赖的5q-综合征和低危或中危1的MDS患者（IPSS）。平均起效时间为4.6周。112例（67％）患者脱离输血。85例可评价细胞遗传学疗效者中，38例（45％）取得完全细胞遗传学缓解。主要的毒副作用是严重的中性粒细胞减少和血小板减少。发生的几率分别为55和44％，需要停药和应用粒细胞集落刺激因子支持治疗。疗效持续中位时间为2年。部分患者缓解持续的时间更长。但是即使这些完全缓解的病人，应用更加敏感的检测方法，仍然可以检测到5q-细胞的存在。

　　2.1.2雷利度胺治疗非5q-综合征的低危和中危-1MDS病人有一定疗效雷利度胺治疗非5q-综合征的输血依赖低危和中危-1MDS的临床二期试验表明，雷利度胺对于非5q-综合征的输血依赖低危和中危-1MDS患者也有一定的疗效。试验共纳入病例214例，56例（26％）例病人脱离输血。平均起效时间为4.8周。疗效维持时间平均为41周。另外，有37例病人输血量减少50％以上。综合计算，有效率为43％。主要毒副作用为中性粒细胞减少（30％）和血小板减少（25％）[xviii]。

　　2.1.3雷利度胺治疗单纯伴有5q-染色体异常的中危-2和高危MDS有一定的疗效

　　应用雷利度胺治疗伴有5q-的中危-2和高危MDS的临床二期试验表明雷利度胺对于这部分病人也有一定的疗效。47例病人中，高危病人占60％，中危-2占40％。13例（27％）病人血液学有效，其中7例病人血液学完全缓解，4例病人细胞遗传学完全缓解，3例病人细胞遗传学部分缓解。取得疗效的病人绝大部分为单纯5q-异常病人。伴有另外一个染色体异常的11例病人，只有1例有效。而伴有二个或二个以上另外染色体异常的27例病人无一人有效。这表明，只有单纯伴有5q-染色体异常的中危-2和高危病人应用雷利度胺治疗才有效[xix]。

　　2.1.4雷利度胺治疗疗效可能与中性粒细胞和血小板减少程度相关

　　Sekeres等[xx]分析雷利度胺2个二期临床试验（MDS003和MDS002）的数据显示：5q-综合征患者血小板减低和中性粒细胞减低可能与脱离输血相关。血小板减少50％以上的5q-综合征病人中有70％脱离输血，而血小板未下降或者下降小于50％的5q-综合征病人只有42％脱离输血。在基础中性粒细胞正常的5q-综合征患者中，中性粒细胞下降超过75％的病人中82％脱离输血，而中性粒细胞未下降或下降不足75％的病人中只有51％脱离输血。在非5q-综合征患者中，没有发现血小板和中性粒细胞减少与脱离输血的关系。

　　2.1.5雷利度胺治疗缓解后5q-综合征的复发与其体内残存的耐药恶性克隆干细胞增殖相关Tehranchi等[xxi]对7例5q-综合征病人应用雷利度胺治疗期间恶性克隆的变化进行检测。他们发现治疗前5q-综合征病人骨髓中无论是CD34+CD38-CD90+的造血干细胞还是CD34+CD38+的造血祖细胞，绝大多数为5q-恶性克隆。雷利度胺主要作用于CD34+CD38+的5q-造血祖细胞，而CD34+CD38-/lowCD90+的5q-恶性克隆造血干细胞大部分处于静止期，雷利度胺不能有效地根除这部分恶性克隆造血干细胞。而这部分细胞是5q-综合征病人最终复发的根源。

　　2.2雷利度胺的作用机制

　　雷利度胺作用机制复杂，其治疗5q-综合征的具体机制仍未阐明。其作用包括抑制肿瘤坏死因子а、白介素-6和IL-12，诱导Caspase-8介导的凋亡、抑制细胞黏附和血管生成，通过诱导白介素-2和干扰素г刺激T和NK细胞增殖，抑制Akt磷酸化等。它还有可能抑制恶性克隆细胞增殖，促进其凋亡[xxii]-[xxiii]。

　　Wei等[xxiv]研究证实雷利度胺抑制调节细胞周期的两个磷酸酶：Cdc25c和PP2Aca。编码这两个磷酸酶的基因都位于5q，大部分5q-综合征患者这两个基因均缺失。研究显示：5q-细胞对于雷利度胺更加敏感。Cdc25c和PP2Aca半倍体功能不足可能是导致敏感性增高的原因。

　　SPARC基因半倍体功能不足是导致MDS克隆增殖的主要原因。雷利度胺可以使5q-干祖细胞的SPARC表达水平恢复正常。从而使恶性克隆黏附基质的能力减低，消除了其克隆优势。另外，雷利度胺对于NK细胞和细胞基质的影响也有可能是作用机制之一[xxv]。

　　2.3雷利度胺治疗存在的问题

　　虽然美国FDA基于雷利度胺治疗5q-综合征疗效十分显著的MDS003试验数据，在2005年就已经批准其上市，但是欧洲EMEA基于对该药应用安全性的担心，至今没有批准该药在欧洲上市。

　　对MDS003长期的随访结果显示：细胞遗传学缓解与AML进展明显相关。细胞遗传学部分和完全缓解组患者AML转化的几率为15％；而细胞遗传学没有缓解组患者AML转化率高达67％。既往的数据显示，未使用雷利度胺治疗的5q-综合征患者转化为AML的几率只有10％。考虑到应用雷利度胺治疗组包含病例的复杂性，如部分为非初治患者、部分存在5q-以外的染色体异常、部分病人原始细胞稍高等，还不能简单地由此得到雷利度胺确实增加AML转化几率的结论。

　　Gohring等[xxvi]对MDS003试验中的42例德国病例进行了深入分析。42例病人中有19例符合5q-综合征的诊断标准。42例病人中15例（36％）转化为AML。符合5q-综合征的19例病人有7例（37％）转化为AML。42例病人中17例发生了5q-以外的染色体改变，其中11例为复杂核型。如此高的AML转化率大大超出了既往的数据。

　　经典的5q-综合征预后具有异质性。J?dersten等[xxvii]报道了1例5q-综合征患者在应用雷利度胺前，检测到一少部分p53突变细胞。虽然这个病人应用雷利度胺治疗后红细胞完全恢复正常，并取得了细胞遗传学部分缓解，但是p53突变克隆在雷利度胺治疗期间逐渐升高，最终进展为AML。

　　Tehranchi等21对7例应用雷利度胺治疗的5q-综合征病人长期随访发现：虽然所以病人都脱离输血，并取得部分或完全细胞遗传学缓解，但是所有的病人都在2年左右出现耐药，并且所有病人都出现了新的克隆演变。4例原始细胞明显增多，其中3例进展为MDS-RAEB-2，1例转化为AML。

　　目前雷利度胺治疗对于AML转化的研究正在进行，其结果有助于解释雷利度胺确能提高AML转化率，还是只是病人的选择问题。

　　总之，RPS14、miR-145和miR146a半倍体功能不足是5q-综合征发病机制中重要环节。这些关键基因半倍体功能不足导致的应激状态启动了p53介导的凋亡途径，导致了髓系祖细胞的凋亡增加。对于5q-发病机制的深入研究有助于新的靶向治疗。雷利度胺治疗5q-综合征取得良好的疗效，但是其安全性也应该引起足够的重视。